3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一系列3‑（1,3‑苯并二唑‑2‑二氟甲基）‑3‑羟基吲哚啉酮类化合物及其制备方法。该类化合物的结构式为：

3- (1,3- benzo two azole -2- two fluoromethyl) -3- hydroxyindolone compounds and preparation method thereof

The present invention relates to a series of 3 (1,3_benzodiazole_2_difluoromethyl) 3_hydroxy indole linone ketones and their preparation methods. The structures of these compounds are:

【技术实现步骤摘要】
3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物及其制备方法
本专利技术涉及用靛红与2-一溴二氟甲基-1,3-苯并二唑反应制备3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物及其制备方法。
技术介绍
靛红(isatin),又名吲哚啉醌,是一种重要的天然产物,广泛分布于动植物和人体内，参见：(a)Peng,S.P.;Gu,Z.L.Chin.Wild.Plant.Res,2005,24,4；(b)TomooH;KooheiN;NobuoK,etal.Mycopathologia,1999,146,9。靛红及其衍生物具有多种生物活性，其在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性非常有意义，参见：(a).Dharmarajan,S.;Tanushree,R.B.;Perumal,Y.;Bioorgan.Med.Chem.2004,12,5865.；(b)Ding,K.;Lu,Y.P.;Zaneta,N.C.J.Am.Chem.Soc.2005,127,10130。因此对靛红全方位的修饰，是目前研究的热点。其中以3-位羰基碳上的结构修饰最为丰富，该类修饰物常被称为3-取代吲哚啉-2-酮（简称：吲哚啉酮）。3-取代靛红类化合物具有很强的药理活性，如现已上市的药物苹果酸舒尼替尼，参见：Atkins,M.;Jones,C.A.;Kirkpatrick,P.Nat.Rev.Drug.Disco,2006,5,279，主要治疗胃肠间质癌和肾癌；二氧戊环靛红-3-缩酮类化合物具有很好的催眠作用，参见：Gisele,Z.S.;Luana,B.P.;Gabriel,D.Pharmacol.Biochem.Be,2007,86,678；3,3-二吲哚啉类靛红衍生物具有很好的抗惊厥活性等，参见：Praveen,C.;Ayyanar,A.;Bioorg.Med.Chem.Lett,2011,21,4072。2015年Rafieirad小组报道了在TMGTf催化下，用靛红合成一种具有抗糖尿病活性的3-羟基-3-（硝基甲基）吲哚啉-2-酮衍生物，参见：Youseftabar-Miri,L.;Rafieirad,M.Iran.J.Cat.2015,5,15。Krische等人对靛红3位的环化反应有所研究，2016年该小组就报道了关于靛红与富电子的二烯烃类化合物在3位的环化反应。之后其课题组在研究富电子二烯烃与靛红的反应机理当中，又找到了苯并环丁烯酮类化合物，并在2017发表了靛红与此化合物形成2-羟吲哚啉螺内酯的反应，参见：(a)Nguyen,K.D.;Park,B.Y.;Luong,T.;Sato,H.;Garza,V.J.;Krische,M.J.Science2016,354,5133；(b)Wurm,T.;Ben,W.;Turnbull,H.;Ambler,B.R.;Krische,M.J.J.Org.Chem.2017,82,13751。2017年，Yuang课题组报道了在室温条件下用靛红、氨基酸和靛红衍生的酮亚胺类化合物进行了三组份的1,3-偶极环加成的高收率反应，参见：Qian,Y.L.;Xia,P.J.;Li,J.;Zhao,Q.L.;Xiao,J.A.;Xiang,H.Y.;Yang,H.Org.Biomol.Chem.2017,15,8705。。2018年，Li小组报道了在CuI/1,10-Phen的催化下，用易制得的靛红和异氰基乙酸乙酯合成3-亚基氧代吲哚啉的反应，参见：Yuan,W.K.;Cui,T.;Liu,W.;Wen,L.R.;Li,M.Org.Lett.2018,20,1513。该反应中异氰基乙酸乙酯像witting试剂一样起到了双碳供体的作用。此反应条件温和，操作简便，得率较高，对活性基团具有很好的耐受性。。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物。本专利技术目的之二在于提供3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物的制备方法，该方法在过渡金属作用下，用对甲苯磺酸作催化剂，将2-一溴二氟甲基-1,3-苯并二唑与靛红3位羰基反应，生成3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物。为达到上述目的，本专利技术采用如下反应方程式：其中，R1为：OCH3、Br、Cl、F、NO2或CH3；R2为：CH3、CH2CH3、Bn、Ac或CH2CH=CH2；R3为：H或CH3；X为：O或S。根据上述反应，本专利技术采用如下技术方案：一类3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：其中，R1为：OCH3、Br、Cl、F、NO2或CH3；R2为：CH3、CH2CH3、Bn、Ac或CH2CH=CH2；R3为：H或CH3；X为：O或S。一种制备上述的3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在催化量的对甲基苯磺酸作用下，将2-一溴二氟甲基取代的1,3-苯并二唑和N-烃基取代的靛红类化合物及过渡金属化合物按（1~8）:（1~3）:（1~10）的摩尔比溶于极性有机溶剂中，在温度0～100℃反应0.5~24小时后，分离纯化，得到3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物；所述的2-一溴二氟甲基1,3-苯并二唑的结构为：；所述的N-烃基取代的靛红的结构为：；所述的过渡金属为：Cu2O、CuI、CuBr、Cu(MeCN)4BF4或Cu(0)。上述的极性有机溶剂为：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或四氢呋喃。为达到上述目的，本专利技术采用的机理为：Cu(n)转移一个电子成Cu(n+1)，2-一溴二氟甲基-1,3-苯并二唑1a得到一个电子，形成自由基负离子，然后脱去Br-，形成2-苯并二唑偕二氟碳自由基（ArCF2.）。此自由基再进攻N-甲基靛红（2a）的3-位羰基，得到中间体氧自由基A，A中间体再从溶剂（DMSO）中攫取一个氢，得到最终的产物3a。本专利技术用2-一溴二氟甲基1,3-苯并二唑和N-烃基取代的靛红在过渡金属的作用下发生反应，得到一系列3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮化合物。本专利技术原料易得，操作简便，反应条件温和，对活性基团具有较好的耐受性，产率在30-90%。3-（1,3-苯并噁唑-2-二氟甲基）-3-羟基-1-甲基吲哚啉-2-酮（3a）的物性参数：分子式：C17H12F2N2O3结构式：中文命名：3-（1,3-苯并噁唑-2-二氟甲基）-3-羟基-1-甲基吲哚啉-2-酮英文命名：3-(benzo[d]oxazol-2-yldifluoromethyl)-3-hydroxy-1-methylindolin-2-one分子量：330.0846.外观：白色固体熔点：158-160°C核磁共振氢谱(500MHz,CDCl3):δ:δ7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.50–7.39(m,3H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类3‑（1,3‑苯并二唑‑2‑二氟甲基）‑3‑羟基吲哚啉酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一类3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：其中，R1为：OCH3、Br、Cl、F、NO2或CH3；R2为：CH3、CH2CH3、Bn、Ac或CH2CH=CH2；R3为：H或CH3；X为：O或S。2.一种制备根据权利要求书1所述的3-（1,3-苯并二唑-2-二氟甲基）-3-羟基吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在催化量的对甲基苯磺酸作用下，将2-一溴二氟甲基取代的1,3-苯并二唑和N-烃基取代的靛红类化合物及过渡金...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋海珍，张恬恬，缪峰，王得晶，张倩，王薇，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31