一种双卤代香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种双卤代香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式3所示：

【技术实现步骤摘要】
一种双卤代香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用
本专利技术涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用，尤其是一种双卤代香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。
技术介绍
恶性肿瘤，是与人类关系最为密切的疾病之一，它的发病率和死亡率极高，给人类的健康带来了严重威胁。据世界卫生组织调查统计，全球范围内每年死于恶性肿瘤的癌症患者都有几百万例，且这一数字仍在不断上升之中。目前，抗肿瘤药物普遍存在两个问题，一是肿瘤细胞对于药物所产生的耐药性，二是毒副作用。铂类抗癌药物是临床治疗肿瘤最重要的化疗药物，超过临床应用相关化疗药物的50％以上。虽然1978年FDA批准顺铂为临床使用的第一代金属铂类抗肿瘤药物(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)，然而，顺铂类药物在临床治疗中产生明显的耳毒性、肾脏毒性、骨髓毒性、催吐性、外周神经毒性及耐药性，使用其在临床使用受到了一定的限制。为此，G-四链体DNA结构及它的生物学、医学生理功能的发现，为解决金属抗肿瘤药物的靶向性问题提供了一个新的契机。然而为了解决铂类药物存在的毒副作用、耐药性、水溶性不好、靶向性不专一等问题，科研工作者尝试了很多方面的改进，比如：对配体进行糖基化、卤代、增加支链等以期改进铂类药物的耐药性、靶向性、毒副作用等。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种具有抗肿瘤活性高的双卤代香豆素-铂(II)配合物。本专利技术的目的之二是提供上述双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法。本专利技术的目的之三是提供上述双卤代香豆素-铂(II)配合物的应用。本专利技术提供的第一技术方案是这样的：一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-式3所示：本专利技术主要是针对具有抗肿瘤活性的有机骨架香豆素进行卤代修饰，专利技术人发现双卤代后所获得的配体再与铂金属盐进行反应形成配合物，其具有比较高的抗肿瘤活性，且对正常细胞的毒副作用比较小。双卤代和增加苯环有利于配合物与肿瘤细胞的G-四链体DNA进行结合，因此可以提高配合物的靶向性。从双卤代香豆素衍生物结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体；且以香豆素为有机骨架，对其骨架进行卤代修饰，再形成铂(II)配合物在抗肿瘤活性中的研究，目前还鲜有报道。本专利技术所合成出来的铂配合物对抗肿瘤具有很好的潜在作用，也是今后各国科研工作者的一个研究热点，因此本专利技术对生物医学具有重要的指导意义。本专利技术提供的第二技术方案是这样的：一种如上所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，包括以下步骤：步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取双卤代香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色固体；步骤3：将所述的黄色固体，经过滤、洗涤、干燥，即得。其中，步骤1所述的极性溶剂为甲醇、二甲基亚砜和水中的一种或几种组合。其中，步骤1所述极性溶剂的用量为：每1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用15～20mL。其中，步骤2所述的反应时间为12～24h。其中，步骤3所述的洗涤步骤采用水、甲醇、乙醚依次进行洗涤。其中，步骤3所述的干燥条件为：50～65℃，真空干燥。本专利技术提供的第三技术方案是这样的：一种如上所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物应用于制备抗肿瘤药物。本专利技术与传统方法相比，具有以下优点：本专利技术以具有抗肿瘤活性的香豆素为配体骨架，通过有机合成对该骨架进行修饰获得双卤代香豆素衍生物，再与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成获得三种具有抗肿瘤活性的配合物，进一步研究发现这些配合物对癌症细胞具有很好的抑制作用，且对正常细胞的毒性较小。这些配合物多癌症细胞的IC50值均小于10μM；其体外抗肿瘤活性远远大于其他经典的顺铂类抗癌药物，同时也表现出比香豆素配体更优越的体外抗肿瘤活性，对正常细胞的IC50值均大于100μM，因此本专利技术所述的配合物具有潜在的药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术制得的配合物1的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术制得的配合物1的电喷雾质谱图；图3为本专利技术实施例1制得的配合物1的X-射线单晶衍射谱图；图4为本专利技术实施例1制得的配合物1的红外谱图；图5为本专利技术实施例2制得的配合物2的核磁共振氢谱图；图6为本专利技术实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；图7为本专利技术实施例2制得的配合物2的X-射线单晶衍射谱图；图8为本专利技术实施例2制得的配合物2的红外谱图；图9为本专利技术实施例3制得的配合物3的核磁共振氢谱图；图10为本专利技术实施例3制得的配合物3的电喷雾质谱图；图11为本专利技术实施例3制得的配合物3的X-射线单晶衍射谱图；图12为本专利技术实施例3制得的配合物3的红外谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式，对本专利技术的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制，任何在本专利技术的权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本专利技术的权利要求保护范围内。以下各实施例中所涉及的配体FFBC、ClClBC、BrBrBC为香豆素衍生物的简称，该系列配体的合成参照现有技术进行合成：英文名称：Studiesoffluorescentdyes:part2.Aninvestigationofthesynthesisandelectronicspectralpropertiesofsubstituted3-(2′-benzimidazolyl)coumarins.中文名称：荧光染料的研究：3-(2'-苯并咪唑基)香豆素的合成和光谱性质的研究。实施例1准确称量物质的量为1.0mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol配体FFBC，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液中，将配体FFBC溶解于3mL甲醇中，然后两种溶液混合后装入聚四氟乙烯反应釜中，在100℃下反应48小时，冷却至室温，析出黄色颗粒状固体，固体依次用蒸馏水、甲醇和乙醚进行洗涤，真空干燥后得到配合物1，产率80.3％。对所得黄色颗粒状晶体进行鉴定：(1)红外光谱，其谱图如图4所示：IR(KBr):3242,3039,1727,1590,1431,1378,1309,1241,1139,1095,969,737,677,442cm-1。(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图1所示。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.05(d,J＝86.0Hz,1H),9.73(d,J＝288.3Hz,1H),8.32-8.20(m,1H),7.97(ddd,J＝16.1,10.3,2.8Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.55-7.48(m,2H),2.54(s,6H)。(3)电喷雾质谱，其谱图如图2所示。ESI-MSm/z:641.0[M-H]-，其中M为配合物1的分子量。(4)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图3所示。(5)元素分析结果，如下述表1所示。因此，可以确定所得黄色块状晶体的配合物1，其化学结构式如式1所示：实施例2准确称量物质的量为1.5mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)与1.0mmol配体ClClBC，将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于1mL的二甲基亚砜溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双卤代香豆素‑铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：2.一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式2所示：3.一种双卤代香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：4.一种如权利要求1-3任一所述的双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：按物质的量比为1:1～2:1称取双卤代香豆素衍生物和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液装入反应釜中反应，得黄色固体；步骤3：将所述的黄色固体经过滤、洗涤和干燥，即得。5.根据权利要求4所述的一种双卤代香豆素-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤1的极性溶剂为甲醇、二甲基亚砜和水中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王书龙，覃其品，谭明雄，韦庆敏，荣建贤，罗志辉，陈渊，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45