维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗抑郁药物维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法，该方法通过N‑甲基吡咯烷酮/水体系析晶得到高纯度高收率的维拉佐酮。本方法克服了现有的维拉佐酮制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。

【技术实现步骤摘要】
维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法。
技术介绍
盐酸维拉佐酮(Vilazodonehydrochloride),化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是由默克公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成人重度抑郁症。2011年1月在美国获批上市，商品名为Viibryd。其化学结构式如式A所示：盐酸维拉佐酮属于5-HT1A受体部分激动剂和5-HT摄取抑制剂双重活性药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。目前，国内外已公开采用以下几种方法制备盐酸维拉佐酮：(1)专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法，合成路线如下：首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪缩合得5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶嗡甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。该方法各步收率不详，纯化方法不详，且采用吡啶嗡盐化合物进行酰化反应，不适合方法生产应用。(2)专利CN1181067C中公开了5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为原料，与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺经缩合、成盐制得盐酸维拉佐酮。但专利CN1181067C中仅提到制备方法，未提供具体纯化方法和收率。(3)专利WO2006/114202和CN101163698A中公开了以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈和3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化得3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氢化得维拉佐酮，最后成盐精制得盐酸维拉佐酮。该方法各步反应收率不详，采用毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且制备中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈过程中使用铬氧化剂，需柱层析纯化，收率低，对环境造成污染，因此该方法不适合工业化生产应用。(4)专利WO2006/114202和CN101163698A中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的盐酸维拉佐酮的制备方法，合成路线如下：以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯和三叔丁基膦的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺偶联，再经成盐精制得盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯络合物催化剂和三叔丁基膦配体，制备成本高，收率低，不适合工业化生产应用。(5)专利US20150087835提到了维拉佐酮的后处理方法，如下：将5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酸乙酯在氨气/二甲亚砜体系中氨解，然后先后经纯化水、DMF/氢氧化钠溶液、DMSO/纯化水加热处理，得维拉佐酮，收率81.6％。该方法提供了后处理方法，但未提供后处理的纯化效果。后处理过程中，需要经过三次析晶处理，操作复杂繁琐，不适合工业化生产应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法，以克服现有技术的缺陷。所述维拉佐酮的制备方法包括式(A)在氨水/N-甲基吡咯烷酮体系中反应完全，加入水搅拌析晶，过滤得高纯度，高收率的维拉佐酮。具体包括以下步骤：(1)式(A)所示化合物是由3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-甲腈化合物式(I)和5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酸乙酯化合物式(II)缩合所得；(2)式(B)所示化合物，即维拉佐酮，是由式(1)在N-甲基吡咯烷酮/氨水体系下搅拌反应完全，然后加入水析晶过滤所得；(3)步骤2得到的维拉佐酮在四氢呋喃溶液中与盐酸反应得到盐酸维拉佐酮；(4)步骤3得到盐酸维拉佐酮用水搅拌纯化。所述步骤(2)中的投料比为N-甲基吡咯烷酮：氨水(25～28％)：中间体1(体积/质量)＝20～25：15～20：1，更优选20：15：1；所述步骤(2)中的反应温度为0～50℃，更优选20～30℃；反应时间24～72小时，优选42～45小时。所述步骤(2)中的加入水的比例为N-甲基吡咯烷酮的1.5～2.5倍，更优选2倍；所述步骤(2)中所得维拉佐酮纯度大于98.5％，摩尔收率大于90％；所述步骤(3)中在水中搅拌时间选为12～36小时，优选22～26小时，更优选24小时。所述步骤(3)中所得盐酸维拉佐酮纯度大于99.5％，单杂小于0.1％。本专利技术的重点在于，N-甲基吡咯烷酮既作为反应溶剂，同时用于析晶纯化，反应完成后，通过加入反溶剂水析晶，简单高效的的得到高纯度，高收率的维拉佐酮。本专利技术的重点还在于，式(A)化合物制备维拉佐酮过程中，使用氨水进行氨解，操作简单方便，同时避免环境污染。本专利技术还提供了在四氢呋喃体系中高纯度、高收率制备盐酸维拉佐酮的方法，并创造性采用在水中搅拌的方式除去盐酸维拉佐酮大于5000ppm的四氢呋喃残留。本专利技术克服了现有的维拉佐酮制备方法中的缺陷和不足，成本大幅降低，更适合应用于维拉佐酮及其盐酸盐的工业化制备，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。具体实施方式应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本专利技术进行各种不偏离本专利技术精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请权利要求所定义的保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本专利技术的目的，而不应解释为本专利技术的限制。实施例1：把化合物(I)(35.0g)、化合物(II)(43.3g)加入到N-甲基吡咯烷酮(220ml)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(60.7g)、碘化钠(11.9g)，加热至95～105℃反应18～20小时，TLC检测反应完全。冷却，加入乙酸乙酯(1.5L)和水(1.5L)，搅拌10～15分钟，分层，水层再用乙酸乙酯(1.5L)提取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(1.5L)洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄褐色油状物。向油状物中加入丙酮(350ml)溶解，滴加浓盐酸至pH2～3，搅拌0.5小时，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(350ml)、丙酮(350ml)打浆洗涤。35～45℃鼓风干燥14～16小时，得化合物A(50.6g，类白色固体)，质量收率144.6％。实施例2：将N-甲基吡咯烷酮(1000ml)、化合物A(50.0g)投入反应瓶中，搅拌10～15分钟，缓慢加入氨水(750ml)，搅拌反应42～47小时。向反应液中缓慢加入纯化水(2000ml)，搅拌1～2小时，过滤，固体用少量水洗，真空干燥18～20小时后得化合物B(40.5g)，类白色固体，质量收率81.0％，摩尔收率93.0％。经HPLC检测，纯度为98.82％。实施例3：将化合物B(40.0g)、四氢呋喃(2L)投入反应瓶中，搅拌溶解，加入活性炭(4.0g)，搅拌30～45分钟；过滤，往滤液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(B)所示维拉佐酮或其盐的制备方法，包括以下步骤，

【技术特征摘要】
1.式(B)所示维拉佐酮或其盐的制备方法，包括以下步骤，a、式(A)化合物在N-甲基吡咯烷酮中与氨水反应；b、N-甲基吡咯烷酮加入水析晶；任选的，所述维拉佐酮还可以进一步成盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a按体积/质量比计的投料比为N-甲基吡咯烷酮：25～28％氨水：化合物A＝20～25：15～20：1，优选20：15：1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a的反应温度为0～50℃，优选20～30℃。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊龙，潘必高，杨宝海，陈星汶，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32