一种具有核壳结构的纳米颗粒、制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种具有核壳结构的纳米颗粒，其包括：BaxYbyF(2x+3y)掺杂的Gd/Lu纳米颗粒构成的核层、聚乙二醇构成的第一壳层以及氨基酸构成的第二壳层。本发明专利技术还提供了具有核壳结构的纳米颗粒的制备方法以及用途。本发明专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒能够适用于CT、MRI、荧光成像等多种成像技术，延长了其在血液中的循环时间，具有纳米材料的优势，制备方法简便，是一种非常具备应用潜力的多模态造影剂。

【技术实现步骤摘要】
一种具有核壳结构的纳米颗粒、制备方法及用途
本专利技术涉及生物医学成像
，具体涉及一种具有核壳结构的纳米颗粒、制备方法及其用于制备造影剂的用途。
技术介绍
疾病诊断的方法主要包括生物发光/荧光成像(FI)、计算机断层扫描成像(CT)、核磁共振成像(MRI)、光声成像(PA)技术等。成像技术各有优点和局限，单一模态成像方法通常不能提供足够的信息来满足临床诊断以及诊断的效率和准确性的高要求，迫切需要将各种技术有效结合起来。造影剂在生物体成像中能够在体内器官富集，增强靶器官与周围组织背景对比度，从而获得更清晰的图像，为疾病的诊断提供了更准确的信息。目前，商业化的造影剂多为单一造影剂，只针对某一种成像方式具有良好的造影功能，而准确判断疾病往往通常需要多种成像模式共同综合分析。因此，开发多模态成像的造影剂具有重要的应用价值。CT造影剂多为含碘(I)或者含钡(Ba)非离子型造影剂，核磁造影剂多为含钆(Gd)造影剂，例如钆喷酸，而光学成像在临床应用不多。含碘或者含钡非离子型CT造影剂和含钆的核磁造影剂多为小分子化合物的离子组分或离子，所以血液循环时间短，对造影的时间要求严格，而且容易引起肾毒性。随着纳米材料的日益发展，其可实现多种生物功能，而且具有良好的尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应，在生物医药领域应用广泛。因此，基于纳米材料开发多模态成像造影剂的研究已经成为生物医药领域的热点之一。
技术实现思路
为克服上述现有造影剂存在的缺陷，本专利技术的技术目的之一是提供一种具有核壳结构的纳米颗粒，其用于制备造影剂具有延长血液循环时间、多模态成像等诸多优点。本专利技术的目的之二是提供所述具有核壳结构的纳米颗粒的制备方法。本专利技术的目的之三是提供所述具有核壳结构的纳米颗粒的用途。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒包括以下组成：核层，其为BaxYbyF(2x+3y)掺杂的Gd/Lu纳米颗粒，其中的x表示3～6的整数，y表示2～5的整数；第一壳层，位于所述核层的外部，其由包覆所述核层的聚乙二醇构成；以及第二壳层，位于所述第一壳层的外部，其由与所述聚乙二醇相连的氨基酸构成。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，核层为掺杂的Gd/Lu纳米颗粒，通过镧系金属镱为基底的元素掺杂，可同时实现所得纳米颗粒的CT、MRI多模态造影成像；核层表面修饰聚乙二醇为第一壳层，可实现核层的缓慢释放、增加水溶性，由此延长血液循环时间，聚乙二醇还可作为桥联层，对纳米颗粒进行修饰；第一壳层聚乙二醇通过化学连接氨基酸作为第二壳层，可增加纳米颗粒的生物相容性，此外，氨基酸也可连接靶向药物，或作为桥联层对于纳米颗粒进行修饰以进一步改善颗粒性质、提高其应用性能。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒较为均匀，基本呈球形，如图2所示，比表面积大，平均粒径可以为4～100nm；优选地，平均粒径可以为30～60nm；更优选地，平均粒径可以为50nm左右。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，所述掺杂的Gd/Lu纳米颗粒和所述聚乙二醇的质量比可以为0.5～10:1；优选可以为1～5:1。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，Gd/Lu纳米颗粒中Gd/Lu的比例可以为现有未掺杂的Gd/Lu材料中的比例，一般地，Gd/Lu的摩尔比可以为8:12～18:2。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，所述掺杂的Gd/Lu纳米颗粒(即核层)中，掺杂元素的质量可以为纳米颗粒质量的80～99.5％；优选可以为90～99.5％；更优选可以为95～99％。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，所述聚乙二醇的重均分子量可以为1500～3000。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，所述氨基酸可以为任意种类，包括但不限于谷氨酰胺、缬氨酸、天门冬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸等等。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒可包括有荧光发光层，位于所述第二壳层的外部，其由与所述氨基酸相连的荧光染料构成。荧光发光层包含荧光染料，由此可使纳米颗粒用于荧光成像中。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，荧光染料可以与全部的氨基酸相连，也可连接部分的氨基酸。优选地，荧光染料与全部的氨基酸相连。本专利技术提供的具有核壳结构的纳米颗粒中，荧光染料可以为现有的用于荧光成像技术的荧光染料，只要其能与氨基酸通过化学键连接或通过基团改造后能够与氨基酸连接即可。优选的荧光染料可以为罗丹明或Cy系列染料。本专利技术提供了以上技术方案任一项所述的不含有荧光发光层的具有核壳结构的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：S1：将Yb(NO3)3、Lu(NO3)3、Gd(NO3)3溶于水，调节pH值为7～9，搅拌下加入Ba(NO3)2水溶液和NaF水溶液，160～200℃下加热反应20～30h，反应生成物即为BaxYbyF(2x+3y)掺杂的Gd/Lu纳米颗粒；S2：将步骤S1制得的反应生成物加入到羧基化的聚乙二醇水溶液中，160～200℃下加热反应20～30h，反应生成物即为包覆聚乙二醇的Gd/Lu纳米颗粒；以及S3：将步骤S2制得的反应生成物在EDC/NHS存在下使聚乙二醇的羧基与氨基酸的氨基发生反应，反应生成物即为所述具有核壳结构的纳米颗粒。上述制备方法中，反应生成物可通过离心等方式从反应体系中分离出来，离心转速可以为8000～10000rpm。上述制备方法中，配制溶液或作为反应介质的水优选使用去离子水，反应生成物也可使用去离子水洗涤数次以除去携带的杂质。本专利技术还提供了以上技术方案任一项所述的含有荧光发光层的具有核壳结构的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：T1：根据前述不含有荧光发光层的具有核壳结构的纳米颗粒的制备方法制得具有核壳结构的纳米颗粒；以及T2：将步骤T1制得的所述纳米颗粒与带有活性反应基团的荧光染料反应，反应生成物即为包括荧光发光层的具有核壳结构的纳米颗粒。上述制备方法中，带有活性反应基团的荧光染料为具备活性反应基团能够与氨基酸的羧基、羟基反应的荧光染料衍生物。例如，可以为罗丹明异硫氰酸酯，也可由本领域技术人员通过常规方法对荧光染料进行结构改造，从而得到可与氨基酸化学连接的物质。本专利技术还提供了以上技术方案任一项所述的具有核壳结构的纳米颗粒在制备造影剂中的用途。进一步地，所述造影剂为用于以下成像技术中的一种或同时用于多种的多模态成像造影剂：计算机断层扫描成像、核磁共振成像及荧光成像。本专利技术的具有核壳结构的纳米颗粒具有以下优点：(1)能够适用于CT、MRI、荧光成像等多种成像技术，且造影效果优于常见的造影剂，是一种非常具备应用潜力的多模态造影剂。(2)提高了纳米颗粒的水溶性和生物相容性，延长了其在血液中的循环时间，造影的时间要求更为宽松，且不易引起肾毒性。(3)具有纳米材料的优势，核壳的结构便于调整纳米颗粒的粒径，还可根据需要对第一、第二壳层进行修饰，如药物负载、靶向输送等等。(4)制备方法简便，反应条件温和，无需高昂成本和复杂工艺。附图说明图1为本专利技术实施例1的具有核壳结构的纳米颗粒的制备过程示意图；图2为本专利技术实施例1的具有核壳结构的纳米颗粒的SEM图；图3为本专利技术实施例1的具有核壳结构的纳米颗粒及其中间物质的XRD图；图4为本专利技术实施例1的具有核壳结构的纳米颗粒及其中间物质的红外光谱图；图5为本专利技术实施例1的具有核壳结构的纳米颗粒的浓度/CT信号本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有核壳结构的纳米颗粒，其特征在于，包括以下组成：核层，其为BaxYbyF(2x+3y)掺杂的Gd/Lu纳米颗粒，其中的x表示3～6的整数，y表示2～5的整数；第一壳层，位于所述核层的外部，其由包覆所述核层的聚乙二醇构成；以及第二壳层，位于所述第一壳层的外部，其由与所述聚乙二醇相连的氨基酸构成。

【技术特征摘要】
1.一种具有核壳结构的纳米颗粒，其特征在于，包括以下组成：核层，其为BaxYbyF(2x+3y)掺杂的Gd/Lu纳米颗粒，其中的x表示3～6的整数，y表示2～5的整数；第一壳层，位于所述核层的外部，其由包覆所述核层的聚乙二醇构成；以及第二壳层，位于所述第一壳层的外部，其由与所述聚乙二醇相连的氨基酸构成。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述具有核壳结构的纳米颗粒的平均粒径为4～100nm。3.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述掺杂的Gd/Lu纳米颗粒和所述聚乙二醇的质量比为0.5～10:1。4.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述掺杂的Gd/Lu纳米颗粒中，Gd/Lu的摩尔比为8:12～18:2。5.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述掺杂的Gd/Lu纳米颗粒中，掺杂元素质量为纳米颗粒质量的80～99.5％。6.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述聚乙二醇的重均分子量为1500～3000。7.根据权利要求1-6任一项所述的纳米颗粒，其特征在于，所述具有核壳结构的纳米颗粒还包括有荧光发光层，位于所述第二壳层的外部，其由与所述氨基酸相连的荧光染料构成。8.根据权利要求7所述的纳米颗粒，其特征在于，所述荧光染料为罗丹明或Cy系列染料。9.权利要求1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：马思汉，李娟，邢更妹，
申请(专利权)人：中国科学院高能物理研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11