一种高纯3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法技术

技术编号:18752435 阅读:41 留言:0更新日期:2018-08-25 03:54
本发明专利技术公开了一种3‑甲基喹喔啉‑2‑羧酸的制备方法,其包括:式Ⅲ化合物与醋酸盐反应制备得到式Ⅱ化合物;式Ⅱ化合物与邻苯二胺在酸性条件下反应制备式Ⅰ化合物;然后由式Ⅰ化合物制备3‑甲基喹喔啉‑2‑羧酸的步骤。所述制备方法工艺路线较短,操作简便,条件温和,原料易得,所得产物的收率和纯度均较高,且通过核磁共振、高效液相色谱、气相色谱等分析手段对该产物进行定性定量分析,结果表明,该产物中水分和溶剂残留含量非常低,样品均匀性和储存稳定性良好,其符合作为标准品的要求。

A preparation method of high purity 3- methyl -2-

The present invention discloses a preparation method of 3_methylquinoxaline_2_carboxylic acid, which comprises the following steps: the synthesis of formula II compound by the reaction of formula III compound with acetate; the preparation of formula I compound by the reaction of formula II compound with o-phenylenediamine under acidic conditions; and the preparation of 3_methylquinoxaline_2_carboxylic acid from formula I compound . The preparation method has the advantages of short technological route, simple operation, mild conditions, easy availability of raw materials, high yield and purity of the product. The product is analyzed qualitatively and quantitatively by NMR, high performance liquid chromatography and gas chromatography. The results show that the residual content of water and solvent in the product is very high. Low sample uniformity and good storage stability.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法
本专利技术涉及化学制备
,具体涉及一种高纯3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法。
技术介绍
卡巴氧(Carbadox)和喹乙醇(Olaquindox)同属喹噁啉类化合物,具有抑菌作用,添加在饲料中可提高禽畜的消化能力和免疫力,促进其生长发育。根据JECFA报告中对卡巴氧和喹乙醇的风险评估,不仅二者本身具有潜在的致畸变、致癌作用,其代谢物也可能带来健康风险。因此许多国家将卡巴氧和喹乙醇列为食用动物禁用或限用的药物,由于二者的原药在动物组织内代谢迅速,相应的代谢产物喹噁啉-2-羧酸(QCA)和3-甲基喹喔啉-2-羧酸(MQCA)则相对稳定,因此通常将这两个代谢产物作为残留分析和监控的目标物。关于动物性食品中检测卡巴氧和喹乙醇残留标识物的标准品即3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法虽有所报道,但效果不佳。LiJ等通过喹乙醇直接还原和水解,再对所形成混合物进行分离提纯得到3-甲基喹喔啉-2-羧酸。(LiJ,ZhangJ,ZhouX,etal.Synthesisofthepossiblemetabolitesofquinocetoneinanimals.HeterocyclicCommunications,2007,13(1):49-56.)此法过程繁琐,所得产品的产率和纯度都低,不适合用于标准品的制备。专利CN100427474C中公开了一种制备3-甲基喹喔啉-2-羧酸的方法,其中以苯并呋咱为原料,在氢氧化钙催化下,与乙酰乙酸乙酯反应生成中间产物3-甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯-1,4二氧,再将3-甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯-1,4二氧与连二亚硫酸钠还原反应生成3-甲基-2-喹喔啉甲酸乙酯,将其经氢氧化钠溶液水解、用浓硫酸调节混合物pH,经萃取、重结晶得到目标产物3-甲基喹喔啉-2-羧酸。专利CN101016267B公开了一种3-甲基喹喔啉-2-羧酸的化学合成方法,以喹乙醇为原料,用还原剂碘化钾或连二亚硫酸钠还原,产物用碱水解,再用酸调节pH,得到目标产物。上述专利文献中所用还原剂连二亚硫酸钠具有自燃性、爆炸性和毒害性,易变质,如暴露于空气中易吸收氧气而氧化,同时也易吸收潮气发热而变质,不利于工业化应用。
技术实现思路
本专利技术提供一种3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法,其包括如下步骤:(1)式Ⅲ化合物与醋酸盐反应制备得到式Ⅱ化合物;(2)步骤(1)得到的式Ⅱ化合物与邻苯二胺在酸性条件下反应制备得到式Ⅰ化合物;(3)步骤(2)得到的式Ⅰ化合物反应制备3-甲基喹喔啉-2-羧酸;反应过程如下:其中,R1选自烷基(具体如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基等);R2和R3独立地选自:F、Cl、Br和I。优选地,所述R1选自C1-3烷基(具体如甲基、乙基、正丙基或异丙基);在本专利技术的一个实施例中,所述R1为甲基。优选地,所述R2和R3相同;在本专利技术的一个实施例中,所述R2和R3均为Br。优选地,步骤(1)中,所述的醋酸盐选自:醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵中的一种或多种;在本专利技术的一个实施例中,所述的醋酸盐为醋酸钾。优选地,步骤(1)中,所述的反应体系中还包括溶剂,所述溶剂选自:甲醇、乙醇、丙醇等中的一种或多种;在本专利技术的一个实施例中,所述溶剂为乙醇。在本专利技术的一个优选实施例中,所述步骤(1)包括式Ⅲ化合物与醋酸钾的热乙醇悬浮液反应的步骤;更优选地,所述醋酸钾的热乙醇悬浮液分批(如分2-5批)滴加入反应体系中。优选地,步骤(1)中,所述式Ⅲ化合物与醋酸盐的摩尔比为1:2-5(具体如1:2、1:3、1:4、1:5)。优选地,步骤(1)中,所述反应的温度为40-60℃(具体如40、44、48、50、54、58、60℃);在本专利技术的一个实施例中,所述反应的温度为50℃。优选地,步骤(1)还包括:反应结束后,将反应液进行后处理得到式Ⅱ化合物的步骤。更优选地,步骤(1)中所述的后处理包括:冷却、过滤、洗涤、除去溶剂的步骤。优选地,所述的冷却为冷却至室温。优选地,所述的洗涤为采用醇(如乙醇)洗涤。优选地,所述除去溶剂步骤可通过旋转蒸发操作进行。优选地,步骤(2)中,所述的酸性条件为步骤(1)所述反应体系中包括酸,所述酸选自:对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、盐酸等中的一种或多种;在本专利技术的一个实施例中,所述酸为对甲苯磺酸。更优选地,步骤(2)中,所述式Ⅱ化合物与酸的摩尔比为1:0.1-5(具体如1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5)。优选地,步骤(2)中,所述的式Ⅱ化合物与邻苯二胺的摩尔比为1:1-5(具体如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:3、1:4、1:5);更优选为1:1-2。优选地,步骤(2)中,所述的反应体系中还包括溶剂,所述溶剂选自:甲苯、苯、对二甲苯等中的一种或多种;在本专利技术的一个实施例中,所述溶剂为甲苯。优选地,步骤(2)中,所述的反应在加热条件下进行,更优选为加热回流反应。优选地,步骤(2)还包括在所述反应中除水(反应生成的水)的步骤。更优选地,所述除水步骤可采用共沸或使用干燥剂(如氯化钙、硅胶等)、除水器(如Dean-Stark除水器)等方式进行。优选地,步骤(2)中还包括:反应结束后,将反应液进行后处理得到式Ⅰ化合物的步骤。在本专利技术的一个实施例中,步骤(2)中所述后处理包括除杂(如除去溶剂和未反应的反应物如邻苯二胺)和纯化的步骤。优选地,所述除去溶剂步骤可通过旋转蒸发操作进行。优选地,利用无机酸与邻苯二胺反应生成溶于水的盐类的性质,所述除去未反应的邻苯二胺的步骤可通过无机酸水溶液(如盐酸水溶液)洗涤操作进行。优选地,所述的纯化步骤可采用硅胶柱进行;更优选地,所述的硅胶柱纯化可进行1次或多次。在本专利技术的一个具体实施例中,步骤(2)中所述后处理具体包括:(a)将反应液旋干除去溶剂;(b)将步骤(a)得到的固体溶解(如采用乙酸乙酯等溶解)中,用盐酸溶液(如1N的盐酸溶液)洗涤除去过量的邻苯二胺;(c)将步骤(b)得到的液体用碳酸氢钠溶液(如5%碳酸氢钠溶液)洗涤;(d)将步骤(c)得到的液体干燥除水(如用硫酸镁干燥);(e)将步骤(d)得到的液体通过硅胶柱纯化(如2次)。本专利技术所述的3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法的步骤(3),可采用现有技术已知方法进行,如专利申请CN200710051392.4中所述方法。优选地,所述步骤(3)包括:将式Ⅰ化合物溶解在水溶性溶剂中,在碱性条件下,加热回流反应。优选地,所述水溶性溶剂为醇(如甲醇、乙醇等)或醚(如四氢呋喃、二氧六环等);在本专利技术的一个实施例中,所述水溶性溶剂为乙醇。优选地,所述的碱性条件为所述反应体系中包括碱溶液;更优选地,所述碱溶液选自:氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液等中的一种或多种;在本专利技术的一个实施例中,所述碱溶液为氢氧化钠水溶液。更优选地,所述碱溶液的浓度为1-10N(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10N);在本专利技术的一个实施例中,所述碱溶液的浓度为6N。更优选地,所述步骤(3)还包括:反应结束后,将反应液进行后处理得到3-甲基喹喔啉-2-羧酸的步骤。优选地,步骤(3)所述后处理包括:除去醇、加酸调节pH、本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种3‑甲基喹喔啉‑2‑羧酸的制备方法,其包括如下步骤:(1)式Ⅲ化合物与醋酸盐反应制备得到式Ⅱ化合物;(2)步骤(1)得到的式Ⅱ化合物与邻苯二胺在酸性条件下反应制备得到式Ⅰ化合物;(3)步骤(2)得到的式Ⅰ化合物反应制备3‑甲基喹喔啉‑2‑羧酸;反应过程如下:

【技术特征摘要】
1.一种3-甲基喹喔啉-2-羧酸的制备方法,其包括如下步骤:(1)式Ⅲ化合物与醋酸盐反应制备得到式Ⅱ化合物;(2)步骤(1)得到的式Ⅱ化合物与邻苯二胺在酸性条件下反应制备得到式Ⅰ化合物;(3)步骤(2)得到的式Ⅰ化合物反应制备3-甲基喹喔啉-2-羧酸;反应过程如下:其中,R1选自烷基;优选自:甲基、乙基、正丙基和异丙基;更优选为甲基;R2和R3独立地选自:F、Cl、Br和I;优选地,所述R2和R3相同;更优选地,所述R2和R3均为Br。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中:所述的醋酸盐选自:醋酸钾、醋酸钠和醋酸铵中的一种或多种,优选为醋酸钾;和/或,所述的反应体系中还包括溶剂,所述溶剂选自:甲醇、乙醇和丙醇中的一种或多种,优选为乙醇;和/或,所述式Ⅲ化合物与醋酸盐的摩尔比为1:2-5;和/或,所述反应的温度为40-60℃,优选为50℃。3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)包括式Ⅲ化合物与醋酸钾的热乙醇悬浮液反应的步骤;和/或,所述步骤(1)还包括:反应结束后,将反应液进行后处理得到式Ⅱ化合物的步骤。4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中:所述的酸性条件为步骤(2)所述反应体系中包括酸,所述酸选自:对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸和盐酸中的一种或多种,优选为对甲苯磺酸;和/或,所述的式Ⅱ化合物与邻苯二胺的摩尔比为1:1-5,优选为1:1-2;和/或,所述的反应体系中还包括溶剂,所述溶剂选自:甲苯、苯和对二甲苯中的一种或多种,优选为甲苯;和/或,所述的反应为加热回流反应。5.如权利要求4所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员:蔡英华刘洪斌李颖于雷姜艳彬雷春娟李鹏
申请(专利权)人:中国动物疫病预防控制中心农业部屠宰技术中心
类型:发明
国别省市:北京,11

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