一种左乙拉西坦的杂质及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种式I所示的左乙拉西坦新杂质以及该杂质的合成方法。

An impurity of levetiracetam and its synthetic method

The present invention discloses a new impurity of levetiracetam shown in formula I and a method for the synthesis of the impurity.

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦的杂质及其合成方法
本专利技术涉及一种左乙拉西坦的新杂质以及合成方法，属于医药化工领域。
技术介绍
左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型的抗癫痫药物，它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构如式I所示：CN1583721A和WO2004069796等专利报道左乙拉西坦可由式II所示的4-氯丁酰氯和式III所示的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，在碱性条件下缩合然后环合得到，合成路线如下所示：
技术实现思路
专利技术人在研究上述左乙拉西坦的制备过程中发现一种未曾被报道过的新杂质，该杂质可由中间体带到成品中去，对成品质量造成影响。该杂质化学名为(S)-2-(3-氯-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，结构式如式IV所示：本专利技术还提供了式IV所示化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在式II所示4-氯丁酰氯中加入氯化亚砜、浓盐酸、N-氯代琥珀酰亚胺，加热回流，反应一段时间后，减压蒸馏除去氯化亚砜，继续减压蒸馏得式V所示2，4-二氯丁酰氯；(2)将式III所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和无机碱加入到有机溶剂中，然后加入步骤(1)得到的2，4-二氯丁酰氯进行缩合环合反应；(3)环合反应完成后，分离得到式IV所示的(S)-2-(3-氯-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺；合成路线如下所示：其中步骤(2)所述碱优选选自：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。其中步骤(2)所述有机溶剂优选选自：乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或丙酮。从结构上判断，式IV所示杂质是因原料4-氯丁酰氯中存在2，4-二氯丁酰氯，2，4-二氯丁酰氯和(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在碱性条件下缩合然后环合得到。该杂质和左乙拉西坦结构类似，在精制过程中难以去除，因此研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对左乙拉西坦原料药的质量控制有有重要意义。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本专利技术，但不用于限制本专利技术的范围。实施例1：向500mL四口瓶中加入141g4-氯丁酰氯(1.0mol)、267gN-氯代琥珀酰亚胺(2.0mol)、119g氯化亚砜(1.0mol)和20mL精制盐酸，加热至回流，回流反应7小时，停止反应。反应液先控制压力-0.070～-0.080Mpa，温度30～50℃减压蒸馏除去氯化亚砜，然后控制压力大于-0.098Mpa，温度90～120℃减压蒸馏得到2，4-二氯丁酰氯140g，纯度(GC)：98.9％，其它最大单杂(GC)：0.11％。GC分析方法：色谱仪：气相色谱仪配置FID检测器，色谱柱：HP-5(30m×0.32mm×0.25μm)，进样口温度：250℃，检测器温度：250℃，载气：氮气，压力：60kPa，分流比：50：1。产物结构鉴定如下：1H-NMR(CDCl3-D1400MHz)δ(ppm):2.350-2.399(m,1H,-CH2-),2.574-2.611(m,1H,-CH2-),3.722-3.750(m,2H,-CH2Cl),4.814-4.846(m,1H,-CHCO-)。13C-NMR(CDCl3-D1400MHz)δ(ppm):36.711,39.997,62.306,170.353。MS-ESI[M+H+]:173.89。向2000mL四口瓶中加入69.3g(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.5mol)、40g氢氧化钠(1.0mol)和1300mL乙腈，控制温度20±10℃，向其中滴加87.7g2，4-二氯丁酰氯(0.5mol)，滴加完毕，控制温度20±10℃继续保温5小时。反应完毕，过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去乙腈，得到固体用300mL乙腈淋洗，然后固体控制温度30～40℃，压力≥0.06MPa烘干。得到目标化合物(S)-2-(3-氯-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺87g，收率85.0％，纯度(HPLC)：99.2％，其它最大单杂(HPLC)：0.05％。HPLC分析方法：仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱：YMC-packODS-AQ150×4.6mm3μm，缓冲盐：5.7g磷酸二氢钾溶于1000mL水中，用5％KOH溶液调节pH4.5，流动相：缓冲盐：乙腈＝2：3(％V/V)，检测波长：205nm。产物结构鉴定如下：1H-NMR(CDCl3-D1400MHz)δ(ppm):0.763-0.795(t,3H,-CH3),1.511-1.585(m,1H,-CH2-),1.723-1.873(m,3H,-CH2-),3.498-3.530(m,2H,-CH2-),4.211-4.324(m,1H,-CHCl-),4.487-4.521(m,1H,-CH-NR2),5.932(s,1H,-NH2-),6.432(s,1H,-NH2-)。13C-NMR(CDCl3-D1400MHz)δ(ppm):10.678,16.704,22.062,30.765,43.856,55.874,76.671-77.983,162.373,175.193。MS-ESI[M+H+]:204.03。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，命名为(S)‑2‑(3‑氯‑2‑氧代吡咯烷‑1‑基)丁酰胺，结构式如式IV所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，命名为(S)-2-(3-氯-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，结构式如式IV所示：2.式IV所示化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在式II所示4-氯丁酰氯中加入氯化亚砜、浓盐酸、N-氯代琥珀酰亚胺，加热回流，反应一段时间后，减压蒸馏除去氯化亚砜，继续减压蒸馏得式V所示2，4-二氯丁酰氯；(2)将式III所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和无机碱加入到有机溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚玉龙，陈勇必，朱坤，林文权，朱元勋，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33