一种维格列汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体领域，具体涉及一种维格列汀中间体的制备方法。本发明专利技术将原料L‑脯氨酸和氯乙酰氯进行反应，反应时无需加入其它溶剂，避免引进其它杂质，提高纯度，加入缚酸剂，可及时中和反应产生的盐酸，缩短反应时间，并且提高收率，产品易于提纯，安全可靠，本发明专利技术与传统方法相比，无需大量溶剂，并且在室温下反应即可，降低能耗，并且对环境友好。

Preparation method of an intermediate for veglage

The invention belongs to the field of pharmaceutical intermediates, in particular to a preparation method of the intermediate of WLG. The invention reacts the raw material L proline with chloroacetyl chloride without adding other solvents during the reaction, avoids introducing other impurities, improves the purity, and adds an acid-binding agent, can neutralize the hydrochloric acid produced in the reaction in time, shorten the reaction time, and increase the yield, the product is easy to purify, safe and reliable, and the traditional method. In contrast, it requires no large amount of solvent and reacts at room temperature, reducing energy consumption and being environmentally friendly.

【技术实现步骤摘要】
一种维格列汀中间体的制备方法
本专利技术属于医药中间体领域，具体涉及一种维格列汀中间体的制备方法。
技术介绍
维格列汀，英文名Vildagliptin，化学名称：(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氢吡咯烷。是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的一类取代的吡咯烷类化合物，是具有选择性、竞争性、可逆的二肽基酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂。该药物通过与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1(胰高血糖素样肽-1)浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。目前列汀类药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。其中，1-(2-氯乙酰基)脯氨酸是制备维格列汀的关键中间体，目前1-(2-氯乙酰基)脯氨酸都是以L-脯氨酸和氯乙酰氯为原料，在溶剂和碱性条件下进行高温回流反应，反应后得到1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，反应需要大量溶剂，耗损严重，并且对环境不友好，因此，开发操作简便，反应条件温和，能耗低，产率高，适合大规模生产的方法是完全必要的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题：针对维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸都需要在溶剂条件下进行高温回流反应，反应需要大量溶剂，耗损严重，并且对环境不友好，产率低的问题，提供了一种维格列汀中间体的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：本专利技术合成路线如下：具体合成步骤如下：(1)按摩尔比1:10～15，称取L-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；(2)搅拌混合5～10min后向三口烧瓶中加入缚酸剂，在室温下搅拌反应3～5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸。所述的缚酸剂和L-脯氨酸的摩尔比为2～3:1，缚酸剂为三乙胺、醋酸钠、4-二甲氨基吡啶中一种。本专利技术与其他方法相比，有益技术效果是：(1)本专利技术将原料L-脯氨酸和氯乙酰氯进行反应，反应时无需加入其它溶剂，氯乙酰氯不仅作为原料参与反应，还可以作为溶剂使用，可有利于反应更充分的进行，并且避免引进其它杂质，加入缚酸剂，可及时中和反应产生的盐酸，缩短反应时间，并且提高收率，产品易于提纯，安全可靠；(2)本专利技术与传统方法相比，无需大量溶剂，并且在室温下反应即可，降低能耗，并且对环境友好，优化了合成1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的反应条件，对1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的合成具有重大意义。附图说明图1是1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的核磁共振氢谱图。图2是1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的核磁共振碳谱图。具体实施方式按摩尔比1:10～15，称取L-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合5～10min后向三口烧瓶中加入缚酸剂，缚酸剂和L-脯氨酸的摩尔比为2～3:1，在室温下搅拌反应3～5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸。缚酸剂为三乙胺、醋酸钠、4-二甲氨基吡啶中一种。实例1按摩尔比1:10，称取L-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合5min后向三口烧瓶中加入缚三乙胺，三乙胺和L-脯氨酸的摩尔比为2:1，在室温下搅拌反应3h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，熔点为112.3℃，纯度为99.89％，收率为92.5％。实例2按摩尔比1:12，称取L-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合7min后向三口烧瓶中加入醋酸钠，醋酸钠和L-脯氨酸的摩尔比为2.5:1，在室温下搅拌反应4h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，熔点为112.7℃，纯度为99.92％，收率为93.0％。实例3按摩尔比1:15，称取L-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合10min后向三口烧瓶中加入4-二甲氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶和L-脯氨酸的摩尔比为3:1，在室温下搅拌反应5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，熔点为113.1℃，纯度为99.92％，收率为94.8％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维格列汀中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤为：(1)按摩尔比1:10～15，称取L‑脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；(2)搅拌混合5～10min后向三口烧瓶中加入缚酸剂，在室温下搅拌反应3～5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1‑(2‑氯乙酰基)脯氨酸。

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤为：(1)按摩尔比1:10～15，称取L-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；(2)搅拌混合5～10min后向三口烧瓶中加入缚酸剂，在室温下搅拌反应3～5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉环，
申请(专利权)人：南安市创培电子科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35