ADAR1在缓解认知功能障碍方面的应用制造技术

技术编号:18741443 阅读:58 留言:0更新日期:2018-08-24 23:46
本发明专利技术公开ADAR1作为干预靶点在缓解认知功能障碍方面的应用,包括ADAR1在缓解认知功能障碍方面的应用;所述应用包括ADAR1作为干预靶点在缓解认知功能障碍方面的应用,具体是在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。所述的应用包括ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。进一步的,所述的ADAR1诱导剂是IFN‑γ,所述的ADAR1抑制剂是EHNA。所述的应用包括使用ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂促使患者脑内ADAR1恢复到人脑内正常水平。本发明专利技术对于揭示认知功能障碍类疾病的发病机制,发现针对该类疾病的药物靶点,进行有效防治,具有重要的理论意义和应用价值。

Application of ADAR1 in relieving cognitive impairment

The invention discloses the application of ADAR1 as an intervention target in alleviating cognitive impairment, including the application of ADAR1 in alleviating cognitive impairment; the application includes the application of ADAR1 as an intervention target in alleviating cognitive impairment, in particular in the preparation of drugs for treating cognitive impairment. The applications described include the use of ADAR1 inducers or ADAR1 inhibitors in the preparation of drugs for the treatment of cognitive impairment. Further, the ADAR1 inducer is IFN gamma ray, and the ADAR1 inhibitor is EHNA. The application includes the use of an ADAR1 inducer or an ADAR1 inhibitor to restore ADAR1 to normal levels in the brain of the patient. The invention has important theoretical significance and application value for revealing the pathogenesis of cognitive impairment diseases and discovering effective prevention and treatment of drug targets for such diseases.

【技术实现步骤摘要】
ADAR1在缓解认知功能障碍方面的应用
本专利技术属于生物医药
,具体涉及ADAR1作为干预靶点在缓解认知功能障碍方面的应用。
技术介绍
认知功能是指脑对信息的加工、储存和提取的能力,包括学习、记忆、知觉、注意、思维和想象等能力。认知功能障碍即认知功能缺陷或异常,不能正常对信息进行加工、储存和提取,主要表现为感知障碍、思维障碍和记忆障碍。社会隔离应激刺激是认知功能下降的风险因素,可引起的认知功能障碍,其发病机制与海马和皮层的神经递质及其相关受体功能的紊乱、内分泌系统和免疫系统失衡等有关。由于认知功能障碍的发病机制尚未完全阐明,目前治疗只能以对症和神经保护性治疗为主,包括应用不同的神经细胞保护剂,如脑循环改善剂、能量代谢激活剂、神经递质和神经生长因子保护剂、Ca2+拮抗剂、谷氨酸盐受体拮抗剂、抗氧化剂、胶质细胞调节剂和非甾体类抗炎剂等;通过干预恢复和维持神经递质的正常水平,包括药物补充其前体L-多巴胺、各种细胞移植以替代多巴胺能神经元、基因治疗法植入促进多巴胺合成的酶基因,以促进纹状体内多巴胺的生成或植入神经营养因子基因,利用胆碱酯酶抑制剂提高神经系统乙酰胆碱的含量等;传统的手术疗法包括苍白球切除术、丘脑切除术以及立体定位埋植脑刺激器等。由于上述治疗均是针对认知功能发病的下游环节和对症治疗,治疗效果极不理想,具有药物依赖性、创伤性和易复发性。
技术实现思路
为解决上述技术问题,本专利技术从表观遗传学角度,在转录后水平进行干预,进而发现认知功能障碍的上游环节的关键靶点。确定本专利技术的技术方案,在于保护ADAR1作为干预靶点在缓解认知功能障碍方面的应用。本专利技术通过制备应激刺激引起的认知功能障碍小鼠模型,进一步采用新物体识别实验检测小鼠的认知功能改变,免疫组化和westernblot检测小鼠脑内的ADAR1表达的改变,给予已在细胞水平证实的ADAR1抑制剂或诱导剂干预,从而证实了ADAR1在社会隔离应激刺激引起的BALB/c小鼠异常行为中的作用机制。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括ADAR1作为干预靶点在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括ADAR1在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的ADAR1诱导剂是IFN(Interferon)-γ,γ-干扰素;所述的ADAR1抑制剂是EHNA(erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine),pentostatin喷司他丁。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括使用ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂促使患者脑内ADAR1恢复到人脑内正常水平。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括利用所述的ADAR1诱导剂,促进脑内的ADAR1的mRNA和蛋白的表达,或者促进ADAR1活性的增加。本专利技术的研究发现4周社会隔离应激刺激后,BALB/c小鼠出现非空间认知功能显著减弱;4周社会隔离应激刺激后,BALB/c小鼠前额叶皮层、海马区ADAR1蛋白表达均明显降低;ADAR1抑制剂增强社会隔离应激刺激BALB/c小鼠出现的非空间认知功能障碍;ADAR1诱导剂减轻社会隔离应激刺激BALB/c小鼠的非空间认知功能障碍;ADAR1诱导剂逆转社会隔离应激刺激BALB/c小鼠前额叶皮层、海马区ADAR1的低表达。这对于揭示该类疾病的发病机制,发现针对该类疾病的药物靶点,进行有效防治,具有重要的理论意义和应用价值。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括利用所述的ADAR1诱导剂,促进脑内前额叶皮层和海马区的ADAR1的mRNA和蛋白的表达,或者促进ADAR1活性的增加。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括利用所述的ADAR1抑制剂,抑制脑内的ADAR1的mRNA和蛋白的表达,或者抑制ADAR1的活性。对于上文所述的技术方案而言,进一步的,所述的应用包括利用所述的ADAR1抑制剂,抑制脑内前额叶皮层和海马区的ADAR1的mRNA和蛋白的表达,或者抑制ADAR1的活性。本研究发现以ADAR1(RNA编辑酶)作为干预的新靶点,从表观遗传学的角度,发现认知功能障碍发病上游环节的关键靶点,更好的诠释机体如何适应环境应激刺激引起的体内稳态的破坏。本专利技术采用行为学、形态学和分子生物学技术检测和分析ADAR1(adenosinedeaminaseactingonRNA)诱导剂(IFN(Interferon)-γ,γ-干扰素)和抑制剂[EHNA(erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine),pentostatin喷司他丁]对社会隔离小鼠的认知功能的影响,发现ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂促使患者脑内ADAR1恢复到人脑内正常水平,可以有效的缓解社会隔离小鼠的异常认知功能。这对于揭示该类疾病的发病机制,发现针对该类疾病的药物靶点,进行有效防治,具有重要的理论意义和应用价值。附图说明图1为实验分组和社会隔离应激刺激模型的制备示意图;图2为新物体识别实验示意图;新物体识别实验(ORT)辨别指数;EHNA和IFN-γ分别为ADAR1抑制剂和ADAR1诱导剂;数据以均数±标准差表示;*P<0.05,**P<0.01;(n=10只/组)。图3为ADAR1抑制剂和诱导剂干预社会隔离BALB/c小鼠的新物体识别实验结果;图4为药物干预的社会隔离BALB/c小鼠前额叶皮层ADAR1表达的免疫组化结果;(a)前额叶皮层ADAR1表达的免疫组化结果;(b)前额叶皮层的脑区示意图;(c)前额叶皮层ADAR1表达阳性的神经元的光密度值统计结果。EHNA和IFN-γ分别为ADAR1抑制剂和ADAR1诱导剂;数据以均数±标准差表示;**P<0.01;(n=5只/组)。图5为药物干预的社会隔离BALB/c小鼠海马区ADAR1表达的免疫组化结果;(a)海马CA1区ADAR1表达的免疫组化结果;(b)海马Hilus区ADAR1表达的免疫组化结果;(c)海马CA1和Hilus区的脑区示意图;(d)海马CA1区ADAR1表达阳性的神经元的光密度值统计结果;(e)海马Hilus区ADAR1表达阳性的神经元的光密度值统计结果。EHNA和IFN-γ分别为ADAR1抑制剂和ADAR1诱导剂;数据以均数±标准差表示;**P<0.01;(n=5只/组)。图6为药物干预的社会隔离BALB/c小鼠脑内ADAR1蛋白表达的westernblot结果。(a)前额叶皮层ADAR1蛋白的westernblot结果及灰度分析统计结果;(b)药物干预的社会隔离BALB/c小鼠海马区ADAR1蛋白表达的westernblot结果及灰度分析统计结果。统计结果为目的蛋白与内参的灰度比值结果;EHNA和IFN-γ分别为ADAR1抑制剂和ADAR1诱导剂;数据以均数±标准差表示;**P<0.01;(n=5只/组)。具体实施方式下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.ADAR1作为干预靶点在缓解认知功能障碍方面的应用。

【技术特征摘要】
1.ADAR1作为干预靶点在缓解认知功能障碍方面的应用。2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的应用包括ADAR1作为干预靶点在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述的应用包括ADAR1在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。4.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述的应用包括ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂在制备治疗认知功能障碍药物方面的应用。5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述的ADAR1诱导剂是IFN-γ,所述的ADAR1抑制剂是EHNA。6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述的应用包括使用ADAR1诱导剂或ADAR1抑制剂促使患者脑内ADAR1恢复到人脑内正常水平。7....

【专利技术属性】
技术研发人员:殷盛明肖昭扬徐红王冬梅赵杰李韶孙艺平于德钦余伟志薛莹
申请(专利权)人:大连医科大学
类型:发明
国别省市:辽宁,21

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