TANK-结合激酶抑制剂化合物制造技术

公开了具有下式(I)的化合物及其使用和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TANK-结合激酶抑制剂化合物相关申请的交叉引用该专利申请要求2015年12月17日提交的美国临时专利申请序列号62/268,846，和2016年11月22日提交的美国临时专利申请序列号62/425,396的优先权。这些申请的内容在此引入作为参考。专利
本专利技术涉及化学化合物，其可以抑制或调节TANK-结合激酶(TBK1)和I-Kappa-B激酶(IKKε,IKBKΕ)的活性，涉及含有所述化合物的组合物和制剂，以及使用和制备所述化合物的方法。专利技术背景TBK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，在癌症、炎症和宿主-病原体响应中具有多种作用。Shen,R.R.andW.C.Hahn(2011)Oncogene30(6)：631-641。TBK1通过直接磷酸化特异性位点激活其底物IRF3和IRF7转录因子，诱导它们定位至细胞核来推动I型IFN基因的转录(Sankar,S.,H.Chan,etal.,(2006)CellSignal18(7)：982-993。另外，NFkB的活化可以被TBK1的激酶活性增强(通过磷酸化NFkB的抑制剂)，其导致典型的或非典型的NFkB转录因子的活化。TBK1已经被认为是KRAS-依赖性癌症、HER2+乳腺癌所需的关键基因，并且造成了对埃罗替尼的耐药。通过shRNA消耗TBK1导致KRAS-依赖性癌症细胞系和异种移植模型的人为性死亡(Barbie,D.A.,P.Tamayo,etal.(2009)Nature462(7269)：108-112)，并且TBK1是鼠类胚胎成纤维细胞的RAS-介导性转化所必须的(Ou,Y.H.,M.Torres,etal.(2011)MolCell41(4)：458-470)。TBK1在RAS的下游，并且通过RALB-NFkB和AKT通路诱导其致癌性质(Chien,Y.,S.Kim,etal.(2006)Cell127(1)：157-170)。另外，TBK1直接磷酸化AKT的S473，并且导致mTORC1/2通路的下游活化(Ou,Y.H.,M.Torres,etal.(2011)MolCell41(4)：458-470)。还通过shRNA激酶组筛选确定TBK1对HER2+乳腺癌细胞系的存活至关重要，并且与EGFR/HER2激酶抑制剂拉帕替尼展示组合作用(Deng,T.,J.C.Liu,etal.(2014)CancerRes74(7)：2119-2130)。此外，还确定整合素αVβ3是细胞对EGFR治疗耐药的标记物，并且具有干细胞样性质。这些细胞存活所需的信号传导级联归因于KRAS-TALB-TBK1-NFkB轴，抑制TBK1足以阻碍这些细胞的存活。Seguin,L.,S.Kato,etal.(2014),NatCellBiol16(5)：457-468。IKKε是丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经在高达30％的乳腺癌中确定其基因扩增。在具有这些扩增的细胞系中用shRNA消耗IKKε导致其存活力下降(Boehm,J.S.,J.J.Zhao,etal.(2007)Cell129(6)：1065-1079)。已经证明IKKε在卵巢癌中的过度表达介导了对顺铂的耐药，其为不良预后的因素(Guo,J.P.,S.K.Shu,etal.(2009)AmJPathol175(1)：324-333)。TBK1和IKKε还同时参与炎症应答和相关障碍。已经证明IKKε包括在类风湿性关节炎(RA)的临床表现中，包括细胞外基质破坏、滑液炎症和先天免疫应答的激活(Sweeney,S.E.,D.Hammaker,etal.(2005)JImmunol174(10)：6424-6430)。IKKε和IRF3蛋白水平在RA患者的滑膜中升高，并且缺乏IKKε的小鼠显示在胶原蛋白-诱导的关节炎模型中关节炎的临床征兆降低以及炎症和侵蚀的伴随降低。Corr,M.,D.L.Boyle,etal.(2009),AnnRheumDis68(2)：257-263。作为I型IFN响应和TLR3/TLR4或细胞溶质核酸感受器的上游激活的表现的其它炎性障碍很可能也依赖于TBK1/IKKε信号传导轴，以开始和维持它们的病理状态，例如舍格伦综合征、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症。Baccala,R.,K.Hoebe,etal.(2007),NatMed13(5)：543-551。另外，已经证明TBK1和IKKε二者在维持巨噬细胞响应于IFN时的活化状态中起作用。Solis,M.,R.Romieu-Mourez,etal.(2007)EurJImmunol37(2)：528-539。除了炎症和癌症，IKKε还参与肥胖症、II型糖尿病和胰岛素抵抗。缺乏IKKε的小鼠免于高脂肪饮食导致的肥胖症、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和肝脏的慢性炎症和肥胖。Chiang,S.H.,M.Bazuine,etal.(2009)Cell138(5)：961-975。与之相应，已经在肝脏、脂肪细胞和脂肪组织驻留型巨噬细胞中观察到了高水平的NFkB活化以及IKKε水平在健康小鼠中升高。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，用TBK1/IKKε的激酶抑制剂治疗改善了肥胖症-相关的代谢异常(Reilly,S.M.,S.H.Chiang,etal.(2013)NatMed19(3)：313-321)。因此，需要TBK1和/或IKKε的激酶活性的抑制剂用于治疗可能具有活化的TBK1和/或IKKε通路的癌症、炎症和代谢障碍。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)的化合物：其中，n为0、1、2或3；各个R独立地为卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷基-OH、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个R基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)＝NRb、–N3、–CN和–NO2；环A为C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；条件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时，X4为CR4；R1为H、卤素、CN、C1-C3卤代烷基、或C1-C3烷基；R2为H或卤素；R3选自H、卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.17 US 62/268,846;2016.11.22 US 62/425,3961.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中，n为0、1、2或3；各个R独立地为卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷基-OH、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个R基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)＝NRb、–N3、–CN和–NO2；环A为C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；条件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时，X4为CR4；R1为H、卤素、CN、C1-C3卤代烷基、或C1-C3烷基；R2为H或卤素；R3选自H、卤素、ORa、C1-6烷基、C0-C3烷基C6-10芳基和C0-C3烷基C3-6环烷基；R4为H或卤素；R5选自H、羟基、C1-6烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–O-R6，其中各个C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R5不为H、羟基、C1-6烷基、卤素、或C3-10环烷基；R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；各个R7独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；或两个R7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)＝NRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；各个Ra和各个Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和-NH2；或Ra和Rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和NH2。2.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐:其中n为0、1、2或3；各个R独立地为卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷基-OH、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个R基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；且其中各个C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)＝NRb、–N3、–CN和–NO2；X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；条件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时，X4为CR4；R1为H、卤素、CN、C1-C3卤代烷基、或C1-C3烷基；R2为H或卤素；R3选自H、卤素、ORa、C1-6烷基、C0-C3烷基C6-10芳基和C0-C3烷基C3-6环烷基；R4为H或卤素；R5选自H、羟基、C1-6烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Rc、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和–O-R6，其中各个C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R5不为H、羟基、C1-6烷基、卤素、或C3-10环烷基；R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；各个R7独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；或两个R7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)＝NRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；各个Ra和各个Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C-1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和-NH2；或Ra和Rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-12元杂环基：C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和NH2。3.式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐：其中n为0、1、2或3；各个R独立地为卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个R基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-6环烷基或3-8元杂环基；且其中各个C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)＝NRb、–N3、–CN、或–NO2；R6为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-8元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；各个R7独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；或两个R7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)＝NRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；各个Ra和各个Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和-NH2；或Ra和Rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-8元杂环基：C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和NH2。4.式(If)的化合物或其药学上可接受的盐：其中n为0、1、2或3；各个R独立地为卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、–NO2、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷基-OH、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、或5-10元杂芳基；或两个R基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-6环烷基或3-8元杂环基；且其中各个C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、稠合、螺环或桥接的环烷基或杂环基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、-ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)＝NRb、–N3、–CN、或–NO2；R6为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-8元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；各个R7独立地为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤素、氧代、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)＝NRb、–S(O)2NRaRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；或两个R7基团与它们连接的原子一起形成稠合、螺环或桥接的C3-10环烷基或3-12元杂环基；其中各个C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有1至5个独立选自以下的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、氧代、亚氨基、–ORa、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRaRb、–OC(O)NRaRb、–NRaRb、–NRaC(O)Rb、–NRaC(O)ORb、–S(O)0-2Ra、–S(O)2NRaRb、S(O)(Ra)＝NRb、–NRaS(O)2Rb、–N3、–CN、或–NO2；各个Ra和各个Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和-NH2；或Ra和Rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-8元杂环基：C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和NH2。5.权利要求1所述的化合物，其中X1为CR1。6.权利要求1所述的化合物，其中X1为N。7.权利要求1所述的化合物，其中X2为CR2。8.权利要求1所述的化合物，其中X2为N，X3为CR3且X4为CR4。9.根据权利要求1的化合物，其中R为卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基-OH、-C(O)H、-C(O)-NH2、-COOH、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NHC1-C3烷基、CH2N(CH3)2、-C(O)-氮杂环丁烷基-OH、苯基、或任选取代有C1-C3烷基、NH2或OH的5-6元杂环。10.权利要求1所述的化合物，其中R5选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基。11.权利要求1所述的化合物，其中R5为N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基，所述N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基取代有C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。12.权利要求11所述的化合物，其中所述R5基团取代有一个或两个氟基团。13.权利要求1所述的化合物，其中R5为：Xa为键或C(Rx)(Ry)，其中Rx和Ry独立地选自H、卤素或甲基；Xb和Xc独立地选自H、卤素或甲基；Xd选自H；或C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其各自任选取代有1至5个选自以下的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C-1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、或卤素。14.权利要求13所述的化合物，其中Xd为C1-6烷基，其取代有羟基。15.权利要求13所述的化合物，其中Xa为CH2。16.权利要求13所述的化合物，其中Xb和Xc都为氟。17.权利要求13所述的化合物，其中Xb为氟。18.权利要求1所述的化合物，其中R5取代有一个选自以下的R7基团：C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。19.权利要求1所述的化合物，其中式(I)的环A-(R)n基团选自:20.权利要求1所述的化合物，其中R5选自：21.选自以下的化合物:或其药学上可接受的盐。22.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。23.治疗患有响应于TANK结合激酶1(TBK1)的抑制的疾病或病症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z杜，D多南，JA格雷罗，JA卡普兰，JE克诺克斯，D纳杜塔姆比，BW菲利普斯，SY斯廷森，C文卡塔拉马尼，P王，WJ沃特金斯，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US