含吲哚片段的乙酰芳腙类衍生物及其应用制造技术

技术编号:18726015 阅读:28 留言:0更新日期:2018-08-22 01:17
本发明专利技术属于医药技术领域,涉及通式I所示的2‑{4‑[(1H‑吲哚‑3‑基)甲基]哌嗪‑1‑基}‑N'‑亚甲基乙酰肼类化合物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中取代基R和A具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。

Acetyl hydrazone derivatives containing indole fragments and their applications

The present invention belongs to the field of pharmaceutical technology and relates to 2 {4 [(1H_indole_3 methyl) piperazine_N methylene acethydrazine compounds shown in general formula I, and their optical active or racemic or pharmaceutically Meaning. The present invention also relates to the use of compounds of general formula I in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer and other proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
含吲哚片段的乙酰芳腙类衍生物及其应用
本专利技术属于医药
,涉及2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物,及其光学活性体或消旋体或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病。在我国每年因肿瘤死亡的患者约有154万人,占总死亡原因的17.6%。诱导细胞凋亡是一种有效的抗肿瘤策略,然而如何选择性地诱导肿瘤细胞凋亡,降低对正常细胞的损伤,对肿瘤研究者来说一直都是一项挑战。细胞凋亡(apoptosis)也称为细胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)。它是在有机体在漫长的进化过程中发展起来的细胞自杀机制,在清除无用的、多余的或癌变的细胞,维持机体内环境稳态方面发挥重要作用。Caspase是存在于胞浆中的一组内源性的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶,它们重要的共同点是能够特异地切断半胱氨酸残基后的肽键。由于这种特异性,使Caspase能够高度选择性的切割某些蛋白质,这种切割只发生在少数位点上。切割的结果是活化某种蛋白质或者使某种蛋白失活,而不是降解某种蛋白。Caspase在细胞凋亡中所起的作用是:灭活细胞凋亡的抑制物、切割细胞的蛋白质结构,导致细胞解体和在Caspase级联反应(Caspasecascade)切割相关活性的蛋白酶,导致细胞损伤。Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶,在细胞凋亡中起着不可替代的作用。在体内未活化的Caspase-3以酶原Procaspase-3的形式存在Procaspase-3本身并没有催化活性。而在病变细胞中Caspase-3活化机制机会遭到破坏,不能启动凋亡程序,错误表达的细胞积聚变形成肿瘤,因此大部分的肿瘤细胞中Procaspase-3是呈现过表达。因此使用该类激活剂能够选择性的使肿瘤细胞发生凋亡,而对正常细胞损伤较小,具有良好的选择性。2006年8月,Hergenrother等人以Procaspase-3为受体,通过高通量筛选,发现了第一个含有乙酰腙结构片段的激活Procaspase-3的小分子化合物PAC-1。通过体外和体内表明,其对肿瘤的敏感程度与细胞株中Procaspase-3的丰度成正比,例如:其对Procaspase-3高表达的HL60细胞的IC50值可达到0.96μM、对人肺癌细胞NCI-H226的IC50值可达到0.35μM,同时在NCI-H226裸鼠肿瘤移植模型中,PAC-1也表现出良好的抗增殖作用;而对Procaspase-3低表达乳癌细胞MCF-7和人正常细胞却几乎没有细胞毒作用,显示出了良好的选择性。在PAC-1的后续研究过程中,Hergenrother等人发现虽然PAC-1有着良好的抗肿瘤作用,但是也存在着大剂量使用有中枢细胞毒的不良作用。在该课题组后续研发过程中,通过组合化学的方法开发了PAC-1的类似物S-PAC-1,该化合物有着与PAC-1相当的抗肿瘤活性,但是中枢细胞毒作用较小。目前该化合物已经进入临床一期研究。2012年Hergenrother等人对PAC-1的作用机理进行了进一步深层次的研究,研究表明:小剂量下的PAC-1通过激活Procaspase-3诱导细胞凋亡;大剂量下PAC-1还能够在内质网应激下诱导细胞凋亡。此外有文献指出PAC-1还能抑制肿瘤生长因子,发挥联合抗肿瘤作用,以上发现表明该类化合物可以通过激活Caspase-3后作用于其下游通路的多种靶点发挥抗肿瘤作用。本专利技术人在参考文献的基础上,设计合成了一系列2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物,经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选,结果表明具有抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及通式I所示的2-{4-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-N'-亚甲基乙酰肼类衍生物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中,R为甲磺酰基,对甲基苯磺酰基;A为C1-C6烷基,C3-C6环烷基,C3-C6环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基,5-10元饱或部分饱和的杂环基、5-10元杂芳基,所述杂芳基或杂环基含有1-3个选自O、N或S的杂原子,且A任选1-3个R1取代;R1为H、卤素,羟基,羧基,氨基,叠氮基,硝基,氰基,巯基,(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷硫基,羟基(C1-C6)烷基,氨基(C1-C6)烷基,卤代(C1-C6)烷基,卤代(C1-C6)烷氧基,(2-甲基)烯丙基,(C1-C6)烷基酰胺基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷氧基甲基,(C1-C6)烷基酰基,氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基,氨基磺酰基,N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基,(C1-C3)亚烷基二氧基,或者R1为-NR2R3;R2、R3相同或不同,分别独立地选自H,C1-C6烷基,C3-C6环烷基,它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代,或R2、R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基,所述饱和杂环基除了与R2、R3连接的氮原子外,可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子,任选被1~3个相同或不同的R4取代;R4为H,C1-C6烷基。本专利技术优选涉及定义如下的通式I衍生物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中,R为对甲基苯磺酰基,甲磺酰基;A为C6-C10芳基,5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子,且A任选1-3个R1取代;R1为H、卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,羧基,氨基,叠氮基,硝基,氰基,巯基,(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基,(C2-C4)炔基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)烷硫基,羟基(C1-C4)烷基,氨基(C1-C4)烷基,(2-甲基)烯丙基,(C1-C4)烷基酰氨基,(C1-C4)烷基亚磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,(C1-C4)烷氧基甲基,(C1-C4)烷基酰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,氨基磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基,(C1-C3)亚烷基二氧基,或者R1为-NR2R3;R2、R3相同或不同,分别独立地选自H、C1-C4烷基,C3-C6环烷基,它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代,或R2、R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基,所述饱和杂环基除了与R2、R3连接的氮原子外,可以含有1-3个选自O、N或S的杂原子,任选被1~3个相同或不同的R4取代;R4为H、C1-C4烷基。本专利技术优选涉及定义如下的通式I衍生物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中,本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.通式I的化合物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中R为甲磺酰基,对甲基苯磺酰基;A为C6-C10芳基、C1-C6烷基,C3-C6环烷基,C3-C6环烷基C1-C4烷基、5-10元饱或部分饱和的杂环基、5-10元杂芳基,所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N或S的杂原子,且A任选1-3个R1取代;R1为H、卤素,羟基,羧基,氨基,叠氮基,硝基,氰基,巯基,(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷硫基,羟基(C1-C6)烷基,氨基(C1-C6)烷基,卤代(C1-C6)烷基,卤代(C1-C6)烷氧基,(2-甲基)烯丙基,(C1-C6)烷基酰胺基,(C1-C6)烷基亚磺酰基,(C1-C6)烷基磺酰基,(C1-C6)烷氧基甲基,(C1-C6)烷基酰基,氨基甲酰基,N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基,氨基磺酰基,N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基,N,N-二(C1-C6)烷基氨基磺酰基,(C1-C3)亚烷基二氧基;或者R1为-NR2R3;R2、R3相同或不同,分别独立地选自H,C1-C6烷基,C3-C6环烷基,它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代,或R2、R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基,所述饱和杂环基除了与R2、R3连接的氮原子外,可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子,任选被1~3个相同或不同的R4取代;R4为H,C1-C6烷基。2.权利要求1的通式I化合物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中A为C6-C10芳基,5-10元杂芳基,所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子,且A任选1-3个R1取代;R1为H、卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,羧基,氨基,叠氮基,硝基,氰基,巯基,(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基,(C2-C4)炔基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)烷硫基,羟基(C1-C4)烷基,氨基(C1-C4)烷基,(2-甲基)烯丙基,(C1-C4)烷基酰氨基,(C1-C4)烷基亚磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,(C1-C4)烷氧基甲基,(C1-C4)烷基酰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,氨基磺酰基,N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基,(C1-C3)亚烷基二氧基,或者R1为-NR2R3;R2、R3相同或不同,分别独立地选自H、C1-C4烷基,C3-C6环烷基,它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代,或R2、R3与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基,所述饱和杂环基除了与R2、R3连接的氮原子外,可以含有1-3个选自O、N或S的杂原子,任选被1~3个相同或不同的R4取代;R4为H、C1-C4烷基。3.权利要求1或2的通式I化合物,及其光学活性体或消旋体或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物,其中,A为苯基,吡啶基,噻吩基,呋喃基,吡咯基,萘基,喹啉基,异喹啉基,咪唑基,吡唑基,噻唑基,噁唑基,异噁唑基,三氮唑基,苯并咪唑基,苯并噁唑基,苯并噻唑基,苯甲基,苯乙基,且A任选1-3个R1取代;R1为H、卤素,羟基,三氟甲基,三氟甲氧基,羧基,氨基,叠氮基,硝基,氰基,巯基,(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基,(C2-C4)炔基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)烷硫基,羟基(C1-C4)烷基,氨基(C1-C4)烷基,(2-甲基)烯丙基,(C1-C4)烷基酰氨基,(C1-C4)烷基亚磺酰基,(C1-C4)烷基磺酰基,(C1-C4)烷氧基甲基,(C1-C4)烷基酰基,氨基甲酰基,N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基,N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基,氨基磺酰基,...

【专利技术属性】
技术研发人员:张国刚赵艳利杜蔚冯雪宋巍宋苗苗王玉蕊
申请(专利权)人:河北科技大学
类型:发明
国别省市:河北,13

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