一种3,3’-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3,3'‑双取代联吡啶衍生物及其制备方法和作为制备抗阿尔茨海默症药物中的应用。该3,3'‑双取代联吡啶衍生物的化学式如式Ⅰ和式Ⅱ所示。其中，R为‑H，卤素，‑O(CH2)mCH3，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基；R1为‑O(CH2)mCH3，‑OH；R2为C1~C5的脂肪烃，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基、

3,3 '- disubstituted bipyridine derivatives, preparation method and application thereof

The invention discloses a 3,3'disubstituted bipyridine derivative, a preparation method thereof and an application thereof as a preparation drug against Alzheimer's disease. The chemical formula 3,3'and Bi type pyridine derivatives are shown in formula I and formula II. Among them, R is_H, halogen, O (CH2) mCH3, amino substituted by one or more methyl or ethyl groups; R1 is_O (CH2) mCH3, OH; R2 is aliphatic hydrocarbon C1~C5, amino, or ethyl substituted by one or more methyl or ethyl groups.

【技术实现步骤摘要】
一种3,3’-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物与化工
，更具体地，涉及一种3,3'-双取代联吡啶衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease,AD)，又称为老年痴呆，是一种慢性、进行性的中枢神经系统退行性疾病。近年来，随着社会的发展以及人们生活水平的提高，世界人口日趋老年化，因此AD的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一。迄今为止，关于AD的发病机制尚未明确，可能涉及基因缺陷、代谢紊乱、自由基损伤、免疫神经炎症、神经元凋亡及环境毒素等多方面因素。针对这些因素，人们已经提出了许多假说，目前较为公认的是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为Aβ蛋白的聚集是导致大脑神经变性的主要原因。其中Aβ是一种由淀粉样蛋白前体的C-末端裂解出来的39～43个残基的肽，含量最多的是Aβ40和Aβ42，Aβ42的神经毒性更强。根据淀粉样蛋白级联假说，Aβ在突触间隙的增加可导致毒性寡聚体的形成，这些毒性寡聚体进而再聚合形成不溶性聚集物和纤维，最终导致淀粉样蛋白的沉积。过量Aβ的沉积可导致一系列的炎症反应，进而导致神经元的丢失和认知功能的下降。然而，Aβ的自聚集特性还不足以解释AD患者特定大脑区域内肽的积累。另外，有研究发现，AD患者的老年斑中金属离子浓度异常高，如铜离子和铁离子等。这些金属离子能影响到Aβ的合成、降解和清除。而Aβ是金属离子结合蛋白，其上有金属离子结合位点，它可与金属离子结合并形成不溶性的金属-Aβ复合物，增强Aβ的神经毒性，并催化加速体内活性氧ROS的生成，从而导致氧化损伤，诱导细胞凋亡。这些研究表明淀粉样蛋白病理学的出现与这些金属离子的失调有关。因此，基于金属-Aβ在AD中的作用，人们提出通过金属络合治疗方式来扰乱金属-Aβ的相互作用，从而减少金属-Aβ的神经毒性，恢复大脑内金属离子平衡。综上所述，为了进一步研究金属离子与Aβ的关系，以及找到更好的治疗AD的有潜力的药物，设计合成基于金属-Aβ的金属螯合剂，即具有抑制Aβ聚集活性，金属离子络合，抑制金属离子诱导的Aβ聚集的小分子化合物可能是治疗AD的有效策略。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的3,3'-双取代联吡啶衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。3,3'-联吡啶二胺是一个较好的Cu2+和Zn2+的螯合剂，同时文献报导联吡啶类化合物在细胞中具有一定的神经保护作用，并具有抗氧化应激作用。因此，为了增强联吡啶化合物的抑制Aβ聚集的作用，本专利在联吡啶母核上引入易与Aβ作用的芳香基团，设计和合成一系列新的3,3'-双取代联吡啶衍生物，并证实了这些化合物具有抑制Aβ聚集，金属离子络合和抑制金属离子诱导的Aβ聚集的活性。本专利技术的上述技术目的通过以下技术方案实现：本专利技术提供了一种3,3'-双取代联吡啶衍生物，所述3,3'-双取代联吡啶衍生物的结构式如式(I)和(Ⅱ)所示，其中，R为-H，羟基，卤素，-O(CH2)mCH3，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基；R1为-O(CH2)mCH3，-OH；n为0～3中任意一个整数；m为0～3中任意一个整数；R2为C1～C5的脂肪烃，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基、优选地，所述3,3'-双取代联吡啶衍生物的结构式如下所示：本专利技术同时提供所述的3,3'-双取代联吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1.将和活化的铜粉混合，溶于适当的溶剂，氮气保护下回流反应数小时，得到化合物S2.将与二水合氯化亚锡在浓盐酸中加热发生还原反应得到化合物S3.将与不同的羧酸进行缩合反应得到目标产物其中，R为-H，卤素，-O(CH2)mCH3，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基；R1为-O(CH2)mCH3，-OH；n为0～3中任意一个整数；m为0～3中任意一个整数；R2为C1～C5的脂肪烃，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基、优选地，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。本专利技术同时提供所述的3,3'-双取代联吡啶衍生物的应用，具体地，是应用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物。所述的制备预防和/或治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。本专利技术提供的3,3'-双取代联吡啶衍生物对Aβ的自聚集都有较好的抑制活性，在测试浓度20μM下，对Aβ自聚集的抑制率均大于65％，其中化合物3d表现出最强的抑制活性，达到93.3％；紫外-可见分光光度法测试抑制活性最强的化合物3d与金属离子的螯合作用发现化合物3d能较好地螯合Cu2+和Fe2+；并能通过螯合金属离子作用抑制金属离子诱导的Aβ的聚集，它可以减少96.9％的由Cu2+诱导的Aβ聚集，减少75.5％的由Fe2+诱导的Aβ聚集。MTT法测试本专利化合物对SH-SY5Y细胞的毒性表明本专利化合物具有较低的细胞毒性，其中化合物3d对SH-SY5Y细胞的IC50值为143.8μM，具有较高的安全性。因此本专利技术所述的3,3'-双取代联吡啶衍生物可作为基于金属-Aβ作用的双功能试剂用于制备抗阿尔茨海默症的药物。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术所述的化合物具有较好的抑制Aβ聚集活性，且与铜离子显示出较好的螯合作用，并能通过螯合金属离子抑制Cu2+诱导的Aβ聚集，这为进一步研究金属离子参与AD的病理学过程提供物质基础。所述的衍生物制备方法简单，步骤少，原料价廉，对阿尔茨海默症的Aβ聚集及金属离子诱导的Aβ聚集具有显著抑制作用，尤其是细胞毒性较小，安全性高，可以制成基于金属-Aβ作用的抗阿尔茨海默症药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。附图说明图1：化合物3d与金属离子作用的紫外光谱图。图2：化合物3c～3e抑制金属离子诱导的Aβ聚集具体实施方式以下通过具体的实施例和附图进一步说明本专利技术的技术方案。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、设备和方法为本
常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。实施例1:N,N'-[(2,2'-联吡啶基)-3,3'-二基]双(4-氯苯甲酰胺)(化合物3a)的合成将4-氯苯甲酸0.20g，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)0.14mL加入到含有8mLDMF的圆底烧瓶中，搅拌让固体完全溶解，并用冰浴冷却至0～5℃。加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)0.21g后，搅拌5min，再加入3,3'-二氨基-2,2'-联吡啶0.10g，冰浴搅拌10min后，自然升温到室温反应，TLC跟踪，反应结束后将其反应液倒入20mL冰水中，搅拌，有淡黄色固体析出。固体抽滤，水洗，干燥。粗产品通过硅胶层析纯化，得到淡黄色粉末3a，收率81％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ14.35(s,2H),9.39(s,2H),8.42(s,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,4H),7.47(d,J＝8.0Hz,4H),7.02(s,2H).ESI-MSm/z:464.3[M+H]+。实施例2:化合物3b的合成方法同实施例一，所不同的是用苯甲酸代替4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3,3'‑双取代联吡啶衍生物，其特征在于，所述3,3'‑双取代联吡啶衍生物的结构式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，

【技术特征摘要】
1.一种3,3'-双取代联吡啶衍生物，其特征在于，所述3,3'-双取代联吡啶衍生物的结构式如式Ⅰ和式Ⅱ所示，其中，R为-H，羟基、卤素，-O(CH2)mCH3，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基；R1为-O(CH2)mCH3，-OH；n为0~3中任意一个整数；m为0~3中任意一个整数；R2为C1~C5的脂肪烃，被1个或多个甲基或乙基取代的氨基、，。2.根据权利要求1所述的3,3'-双取代联吡啶衍生物，其特征在于，所述R为-H，-Cl，-OCH3，-N(CH3)2；R1为-OCH3，-OH；n为0~3中任意一个整数；R2为-CH3，-C(CH3)3，，，。3.根据权利要求1所述的3,3'-双取代联吡啶衍生物，其特征在于，所述3,3'-双取代联吡啶衍生物的结构式如下所示：。4.一种权利要求1所述的3,3'-双取代联吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.将和活化的铜粉混合，溶于溶剂，氮气保护下回流反应时，得到化合物；S2.将与二水合氯化亚锡...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓琴，赵楚萍，何明华，钟志乾，陈嘉和，王燕纯，王茂钦，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44