KCa3.1通道特异性抑制剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种KCa3.1通道特异性抑制剂，尤其是抑制剂Senicapoc，在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。

Application of KCa3.1 channel specific inhibitors in the preparation of drugs for Alzheimer's disease

The invention provides a KCa3.1 channel specific inhibitor, in particular an inhibitor Senicapoc, which is used in the preparation of drugs for treating Alzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】
KCa3.1通道特异性抑制剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用
本专利技术涉及一种KCa3.1通道特异性抑制剂，尤其是抑制剂Senicapoc，在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是以进行性认知功能障碍为特征的老年人最常见神经退行性疾病，属多种因素参与的复杂异质性疾病，其遗传和环境相互作用机制和药物靶标研究一直是当今生命医学研究的重要领域。现有FDA批准的AD治疗药物主要针对乙酰胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸受体，只能起到缓解症状作用，却无法延缓疾病的进程。因此，深入研究AD的病理生理机制及寻找新的药物靶标具有重要的理论意义和实际价值。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，提供一种KCa3.1通道特异性抑制剂在制备用于治疗阿尔兹海默病药物中的应用。为解决上述问题，本专利技术提供一种KCa3.1通道特异性抑制剂在制备用于治疗阿尔兹海默病药物中的应用。在本专利技术一实施例中，所述KCa3.1通道特异性抑制剂为抑制剂Senicapoc。在现阶段的相关报道中，KCa3.1通道特异性抑制剂Senicapoc仅应用于治疗镰状细胞性贫血(临床III期试验)和外周神经损伤研究(动物实验)。本专利技术申请首次将抑制剂Senicapoc应用于制备治疗中枢神经系统退行性疾病阿尔茨海默病(AD)的药物中的研究。通过动物实验结果表明：KCa3.1通道特异性抑制剂Senicapoc可有效缓解AD动物模型(APP/PS1小鼠)的空间记忆力和运动能力减退以及神经元缺失，并可减少小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。因此，KCa3.1通道特异性抑制剂Senicapoc可以应用于有效减缓AD病理生理进程的治疗药物。此外，本专利技术的另一个目的在于提供一种KCa3.1通道特异性抑制剂在制备用于减少脑内海马神经元缺失的药物中的应用。所述KCa3.1通道特异性抑制剂为抑制剂Senicapoc。此外，本专利技术的另一个目的在于提供一种KCa3.1通道特异性抑制剂在制备用于减少脑内小胶质细胞活化的药物中的应用。所述KCa3.1通道特异性抑制剂为抑制剂Senicapoc。此外，本专利技术的另一个目的在于提供一种KCa3.1通道特异性抑制剂在制备用于减少脑内反应性星形胶质细胞活化的药物中的应用。所述KCa3.1通道特异性抑制剂为抑制剂Senicapoc。本领域技术人员可以理解的是，在本专利技术的实验中，使用的AD动物模型(APP/PS1小鼠)是一种作为市售商品的动物模型。附图说明图1A所示的是实施例1中每组小鼠的平台潜伏期；图1B所示的是实施例1中每组小鼠在目标象限中游泳距离所占的百分比；图1C所示的是实施例1中每组小鼠在目标象限中游泳时间所占百分比的实验数据；图2A所示的是实施例2中每组小鼠CA1区域NeuN+神经元表达图；图2B所示的是实施例2中每组小鼠NeuN+神经元数量的实验数据；图3A所示的是实施例3中每组小鼠大脑海马区IBA-1+活化小胶质细胞表达图；图3B所示的是实施例3中每组小鼠IBA-1+活化小胶质细胞数量的实验数据；图4A所示的是实施例4中每组小鼠大脑海马区GFAP+反应性星型胶质细胞表达图；图4B所示的是实施例4中每组小鼠活化GFAP+反应性星型胶质细胞数量的实验数据。具体实施方式以下参考说明书附图介绍本专利技术的优选实施例，证明本专利技术可以实施，所述实施例可以向本领域中的技术人员完整介绍本专利技术，使其
技术实现思路
更加清楚和便于理解。本专利技术可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本专利技术的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。在本专利技术中，采用市售AD动物模型APP/PS1小鼠，应用KCa3.1通道特异性抑制剂Senicapoc，从动物整体层次开展系统研究，为探讨和验证抑制剂Senicapoc在AD治疗药物中的应用提供了严密的、相互印证的研究方案。在本专利技术中，将应用KCa3.1特异性抑制剂Senicapoc灌胃治疗15月龄APP/PS1AD小鼠四周，用量为120mg/kg/天。体内实验验证了：KCa3.1通道参与调控AD胶质细胞活化应激，进而影响神经元存活最终导致认知功能障碍，探讨抑制剂Senicapoc作为AD治疗药物的可能性。在本专利技术中，应用Morris水迷宫行为学实验和免疫组化方法对以下四组小鼠的认知功能行为学、神经元存活情况、小胶质细胞活化情况和反应性星形胶质细胞情况进行检测：对照组(记为WT)、应用抑制剂Senicapoc的对照组(记为WT+Senicapoc)、AD动物模型(记为APP/PS1)、以及，应用抑制剂Senicapoc的AD动物模型(APP/PS1+Senicapoc)。其中，对照组(WT)为15月龄C57BL/6小鼠，是一种作为市售商品的动物模型；AD动物模型(APP/PS1小鼠)为15月龄APP/PS1小鼠，是一种作为市售商品的动物模型。实施例1.认知功能行为学的检测在本实施例中，采用Morris水迷宫行为学实验，对对照组(WT)、应用抑制剂Senicapoc的对照组(WT+Senicapoc)、AD动物模型(APP/PS1)、以及，应用抑制剂Senicapoc的AD动物模型(APP/PS1+Senicapoc)的四组小鼠进行认知功能行为学检测。AD动物模型采用15月龄月龄的APP/PS1小鼠，对照组采用15月龄C57BL/6小鼠，抑制剂Senicapoc用量为120mg/kg/天，一天一次，灌胃治疗4周，获得了如图1A所示的平台潜伏期、图1B所示的每组小鼠在目标象限中游泳距离所占的百分比、以及，图1C所示的每组小鼠在目标象限中游泳时间所占百分比的实验数据(Datarepresentmeans±SEM(n＝10-12).##p<0.01versusWTgroupmice.*p<0.05,**p<0.01versusAPP/PS1groupmice.One-wayANOVAfollowedbytheDunnett’smultiplecomparisontest.)。图1A至图1C的实验数据表明：抑制剂Senicapoc可缓解AD动物模型(APP/PS1小鼠)空间记忆力的下降。实施例2.脑内神经元存活情况的检测在本实施例中，采用免疫荧光染色，对对照组(WT)、应用抑制剂Senicapoc的对照组(W+Senicapoc)、AD动物模型(APP/PS1)、以及，应用抑制剂Senicapoc的AD动物模型(APP/PS1+Senicapoc)的四组小鼠进行CA1区域NeuN+神经元表达。AD动物模型采用15月龄的APP/PS1小鼠，对照组采用15月龄C57BL/6小鼠，抑制剂Senicapoc用量为120mg/kg/天，一天一次，灌胃治疗4周，获得了如图2A所示的CA1区域NeuN+神经元表达图，和图2B所示的神经元数量的实验数据(Quantificationofneuronnumber/0.01mm2inhippocampus(n＝6-8).Datarepresentmean±SEM.*p<0.05,**p<0.01(one-wayANOVAfollowedbyDunnett’sposthoctest).Scalebars:25μm.)。图2A和图2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.KCa3.1通道特异性抑制剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.KCa3.1通道特异性抑制剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述KCa3.1通道特异性抑制剂为抑制剂Senicapoc。3.KCa3.1通道特异性抑制剂在制备用于减少脑内海马神经元缺失的药物中的应用。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述KCa3.1通道特异性抑制剂为抑制剂Senicapoc。5.KCa...

【专利技术属性】
技术研发人员：虞志华，陈红专，韦天娇，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31