一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法技术

技术编号:18675947 阅读:51 留言:0更新日期:2018-08-14 21:44
本发明专利技术属于医药制备技术领域,具体涉及一种非那雄胺制备过程中提高非那雄胺纯度的重结晶方法。该方法包括制备粗品溶液、制备结晶溶液、溶液析晶、结晶出料等步骤。本申请采用磷酸‑磷酸氢二钠缓冲溶液将溶解后非那雄胺重新结晶原理,将杂质І进行去除,从而提高非那雄胺最终产品的纯度。初步效果表明,本申请所提供重结晶方法,其收率可达90%以上,收率较高,而且纯化后总杂小于0.5%,最大单杂小于0.2%,杂质І小于0.1%,各项指标均明显优于现行药典标准。总之,本申请所提供的重结晶精制方法,相关操作较为简单、反应条件温和,提升纯度效果较为明显,对于提高药品安全性和增加产品竞争力具有较好的实用价值。

A recrystallization method for improving finasteride purity

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparation, in particular to a recrystallization method for improving the purity of finasteride in the preparation process of finasteride. The method includes preparation of crude solution, preparation of crystalline solution, crystallization of solution, crystallization discharge and so on. The application adopts the principle of recrystallization of finasteride after dissolving in phosphate disodium hydrogen phosphate buffer solution to remove impurities, thereby improving the purity of finasteride final product. The preliminary results showed that the recrystallization method provided in this application could yield more than 90% with a high yield, and the total impurity after purification was less than 0.5%, the maximum single impurity was less than 0.2%, and the impurity was less than 0.1%. All the indexes were obviously superior to the current Pharmacopoeia standards. In a word, the recrystallization refining method provided in this application has the advantages of simple operation, mild reaction conditions and obvious effect of purity improvement. It has good practical value for improving drug safety and product competitiveness.

【技术实现步骤摘要】
一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法
本专利技术属于医药制备
,具体涉及一种非那雄胺制备过程中提高非那雄胺纯度的重结晶方法。
技术介绍
5α-还原酶抑制剂是治疗良性前列腺增生症(BPH)的一类特效药物,而非那雄胺(finasteride)就是美国默克公司研制的一种选择性而非专一性的I型与II型5α-还原酶抑制剂。非那雄胺是第一个应用于临床的5α-还原酶抑制剂,其5mg片剂商品名为保列治,其1mg片剂商品名为保法止。该品于1997年获FDA批准上市,用于治疗男性秃发,并能促进头发生长和防止继续脱发。应用效果表明,高纯度的非那雄胺能够减少药物对患者的副作用,并提高脱发病人的生活质量,药品的纯度对于药品疗效是具有十分重要影响的。而另一方面,随着商业竞争的加剧,高品质、高纯度的医药产品也是产品竞争力的直接体现。因此,无论是基于用药安全的角度,还是基于提高产品竞争力的角度考量,制备和提供高纯度的非那雄胺原料药都具有十分重要的意义。现有技术中,依据药典标准,非那雄胺产品最大单杂不得大于0.5%,总杂在1%以下,杂质І(N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂5α-雄甾烷-17β-酰胺)在0.5%以下。按照现有生产工艺,所制备非那雄胺产品基本都能满足这一标准,但现有制备工艺过程中去除杂质І时存在较大难度,因而就提高产品质量而言,对于现有生产工艺、尤其是提纯工艺仍有较大改进空间。
技术实现思路
本申请主要目的是提供一种对所制备非那雄胺原料药的重结晶方法,从而可以进一步提高非那雄胺原料药的纯度,进而便于提高其治疗效果。本申请所采取的技术方法详述如下。一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法,具体包括如下步骤:(1)制备粗品溶液,取现有技术所制备非那雄胺粗品,称取重量后,加入水溶性溶剂,室温条件下(20~25℃左右)搅拌至充分溶解,然后加入非那雄胺粗品重量2~4%(优选3%)比例的活性炭,加热至50~60℃并持续搅拌8~15min,趁热过滤,并用少量水溶性溶剂漂洗后,合并滤液,备用;以质量体积比计,非那雄胺粗品:水溶性溶剂=1g:4~6mL;优选比例为1g:5mL;所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或几种任意比例的混合物,优选采用乙醇;(2)制备结晶溶液,所述结晶溶液为磷酸-磷酸氢二钠缓冲液,缓冲液pH=2.0~3.0,优选选择pH=2.0~2.5;以质量体积比计,缓冲液:非那雄胺粗品=9~10mL:1g;(3)溶液析晶,将步骤(1)中所制备粗品溶液加热至回流状态,向其中滴加步骤(2)中所制备结晶溶液,至有晶体析出时停止滴加结晶溶液并停止加热(滴加结晶溶液至有析出晶体时,结晶溶液滴加量为非那雄胺粗品重量的5~7倍左右,优选为5倍),缓慢降温至室温,持续搅拌1h左右并滴加剩余的结晶溶液(剩余结晶溶液体积约为非那雄胺粗品重量的2~5倍左右);(4)出料,将步骤(3)中溶液冷却至0~5℃左右,搅拌结晶1~3h左右(优选4℃结晶2h),过滤,水洗,减压干燥(优选60~70℃,干燥10~12h),即得非那雄胺白色结晶粉末。由于杂质І比较难于去除,因而现有非那雄胺制备技术中并无针对性的去除方法。本申请针对杂质І,提供了一种特定的精制方法,用于解决非那雄胺原料药中杂质含量高、杂质І难于除去的技术问题。具体操作上,本申请通过采用磷酸-磷酸氢二钠缓冲溶液将溶解后非那雄胺重新结晶原理,将杂质І进行去除,从而提高非那雄胺最终产品的纯度。初步应用效果表明,本申请所提供重结晶方法,其收率可达90%以上(优化操作条件下可达95%以上),收率较高,而且纯化后总杂小于0.5%,最大单杂小于0.2%,杂质І小于0.1%,各项指标均明显优于现行药典标准。总之,本申请所提供的重结晶精制方法,相关操作较为简单、反应条件温和,提升纯度效果较为明显,对于提高药品安全性和增加产品竞争力具有较好的实用价值,因而具有较好的推广应用意义。具体实施方式下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。实施例1本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法,具体操作结束如下。(1)制备粗品溶液,取现有技术所制备非那雄胺粗品(由天方药业有限公司提供,单杂0.4%,总杂0.9%,杂质І(N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂5α-雄甾烷-17β-酰胺)0.4%),称取50g,置于500mL规格的三口瓶中,加入非那雄胺粗品5倍的水溶性溶剂甲醇250mL,室温条件下(25℃左右)搅拌至充分溶解,加入1.5g活性炭(非那雄胺粗品重量3%比例),加热至55℃左右并持续搅拌10min,趁热过滤,用少量甲醇漂洗后,合并滤液,备用。(2)制备结晶溶液,所述结晶溶液为磷酸-磷酸氢二钠缓冲液,缓冲液pH=2.0左右;以质量体积比计,缓冲液:非那雄胺粗品=500mL:50g。(3)溶液析晶,将步骤(1)中所制备粗品溶液加热至回流状态,向其中滴加步骤(2)中所制备结晶溶液,至有晶体析出时停止滴加结晶溶液并停止加热(滴加结晶溶液至有析出晶体时,结晶溶液滴加量250mL左右),缓慢降温至室温,持续搅拌1h左右并滴加剩余的结晶溶液(剩余结晶溶液体积约为250mL)。(4)出料,将步骤(3)中溶液冷却至4℃左右,搅拌结晶2h左右,过滤,100mL水洗,70℃减压干燥10h左右,即得非那雄胺白色结晶粉末。按现有药典检测方法检测后,所得非那雄胺白色结晶粉末收率为90.7%,纯度为99.59%,其中总杂为0.41%,最大单杂小于0.14%,杂质І为0.07%。实施例2本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法,具体操作过程同实施例1,仅调整部分参数如下:步骤(1)中,采用乙醇作为水溶性溶剂。按现有药典检测方法检测后,所得非那雄胺白色结晶粉末收率为94.2%,纯度为99.63%,其中总杂为0.37%,最大单杂为0.10%,杂质І为0.06%。实施例3本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法,具体操作过程同实施例1,仅调整部分参数如下:步骤(1)中,采用丙酮作为水溶性溶剂。按现有药典检测方法检测后,所得非那雄胺白色结晶粉末收率为92.9%,纯度为99.47%,其中总杂为0.53%,最大单杂为0.15%,杂质І为0.09%。实施例4本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法,具体操作过程同实施例1,仅调整部分参数如下:步骤(1)中,采用乙醇作为水溶性溶剂;步骤(2)中,调整缓冲液pH=2.5。按现有药典检测方法检测后,所得非那雄胺白色结晶粉末收率为91.5%,纯度为99.67%,其中总杂为0.33%,最大单杂为0.11%,杂质І为0.05%。实施例5本实施例所提供的提高非那雄胺纯度的重结晶方法,具体操作过程同实施例1,仅调整部分参数如下:步骤(1)中,采用乙醇作为水溶性溶剂;步骤(2)中,调整缓冲液pH=3.0。按现有药典检测方法检测后,所得非那雄胺白色结晶粉末收率为94.7%,纯度为99.48%,其中总杂为0.52%,最大单杂为0.17%,杂质І为0.11%。从上述实施例效果可以看出,采用本申请所提供的重结晶方法进行精制后,非那雄胺产品收率较高,且产品纯度有较好提升,表现出较好的技术效果。需要说明的是,上述实施例仅是本专利技术技术方案的较佳实施例,在上述实施例基础上,对相关操作参数进行调整即可获得本申请完整技术方法,因此不再重复描本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法,其特征在于,该方法具体包括如下步骤:(1)制备粗品溶液,取现有技术所制备非那雄胺粗品,称取重量后,加入水溶性溶剂,室温条件下溶解,然后加入非那雄胺粗品重量2~4%的活性炭,加热至50~60℃并保温8~15min,过滤,滤液备用;以质量体积比计,非那雄胺粗品:水溶性溶剂=1g:4~6mL;所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或几种任意比例的混合物;(2)制备结晶溶液,所述结晶溶液为磷酸‑磷酸氢二钠缓冲液,缓冲液pH=2.0~3.0,以质量体积比计,缓冲液:非那雄胺粗品=9~10mL:1g;(3)溶液析晶,将步骤(1)中所制备粗品溶液加热至回流状态,加入步骤(2)中所制备结晶溶液,至有晶体析出时停止结晶溶液加入并停止加热,降温至室温,加入剩余的结晶溶液;(4)出料,将步骤(3)中溶液冷却至0~5℃,结晶1~3h,过滤,水洗,减压干燥,即得非那雄胺白色结晶粉末。

【技术特征摘要】
1.一种提高非那雄胺纯度的重结晶方法,其特征在于,该方法具体包括如下步骤:(1)制备粗品溶液,取现有技术所制备非那雄胺粗品,称取重量后,加入水溶性溶剂,室温条件下溶解,然后加入非那雄胺粗品重量2~4%的活性炭,加热至50~60℃并保温8~15min,过滤,滤液备用;以质量体积比计,非那雄胺粗品:水溶性溶剂=1g:4~6mL;所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或几种任意比例的混合物;(2)制备结晶溶液,所述结晶溶液为磷酸-磷酸氢二钠缓冲液,缓冲液pH=2.0~3.0,以质量体积比计,缓冲液:非那雄胺粗品=9~10mL:1g;(3)溶液析晶,将步骤(1)中所制备粗品溶液加热至回流状态,加入步骤(2)中所制备结晶溶液,至有晶体析出时停止结晶溶液加入并停止加热,降温至室温,...

【专利技术属性】
技术研发人员:高明王俊臣刘宁宇吉令任真钱丹臧玲陈风殷恒亮杨秋燕杨明张磊陈金春薛娟
申请(专利权)人:天方药业有限公司
类型:发明
国别省市:河南,41

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