抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提出了抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途。该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其中，R1、R2、R3如说明书所定义。该化合物能够用作小分子PD‑L1抑制剂，用于制备成治疗和/或预防肿瘤的药物。

Cyclic compounds inhibiting the programmed death receptor ligand 1 and their uses

The invention provides a cyclic compound inhibiting the programmed death receptor ligand 1 and its uses. The compound is a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, metabolite, stereoisomer or prodrug of the compound shown in Formula I or the compound shown in Formula I, in which R1, R2, R3 are defined in the specification. The compound can be used as a small molecular PD_L1 inhibitor for the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer.

【技术实现步骤摘要】
抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
本专利技术属于生物医药领域，具体的，本专利技术涉及抑制程序性死亡受体配体1(PD-L1)的环状化合物及其用途，具体涉及作为PD-L1抑制剂的化合物，含有上述化合物的药物组合物，以及上述化合物级药物组合物的用途。
技术介绍
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。另外，Tecentriq(Atezolizumab，MPDL3280A)是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂，已获批膀胱癌和非小细胞肺癌的适应症。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。因而，开发出更安全、高效的治疗肿瘤的新型PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的、可口服给药的小分子PD-L1抑制剂，用于肿瘤的治疗和/或预防。本专利技术提供了一种抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物，即作为PD-L1抑制剂的式I所示环状化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其中，所述A为所述X为O或S；所述X’为CH2、O或S；所述R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述R2为氢、卤素、羟基、被取代或未被取代的C1-6烷基、被取代或未被取代的C1-6烷氧基；在本专利技术的一些实施例中，所述被取代的C1-6烷基可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基；在本专利技术的一些实施例中，所述被取代的C1-6烷氧基可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基；所述R3为氢、卤素、羟基、被取代或未被取代的C1-6烷基、被取代或未被取代的C1-6烷氧基；在本专利技术的一些实施例中，所述被取代的C1-6烷基可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、氨基酰基；在本专利技术的一些实施例中，所述被取代的C1-6烷氧基可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基、氨基酰基；在本专利技术的一些实施例中，所述氨基酰基还可以被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、氢、卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；所述R4为氢、或C1-6烷基；所述R5为氢、C1-6烷基、氨基、或-NH-C(O)-(CH2)r-CH3；所述m是1至3的整数；所述n是1至10的整数；所述r为1至10的整数。由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R5的基团及其取代基进行选择，以提供本专利技术的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药。根据本专利技术的实施例，本专利技术所述式I所示化合物可以为下列化合物之一，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药：本专利技术中，所述的立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本专利技术所述式I化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。若想要得到本专利技术所述式I化合物的手性纯化合物，可采用本领域常用的方法，例如在合成过程中采用手性诱导，或者在制得目标化合物立体异构体混合物后采用本领域常规的手性拆分柱或化学拆分法进行拆分，从而得到手性纯的本专利技术的式I化合物。本专利技术所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本专利技术中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本专利技术所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本专利技术的包含范围。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的前面所述的式I化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药和药学上可接受的辅料。根据本专利技术的实施例，所述的药学上可接受的辅料可为赋形剂。本专利技术还提供了所述式I化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，或所述药物组合物在制备PD-L1抑制剂中的用途。根据本专利技术的实施例，所述的PD-L1抑制剂可用于生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-L1的抑制效果提供快速检测。除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。当参考URL或其他标识或地址，应该理解这样的标识符可以改变，互联网上的特定信息可以发生变化，但通过搜索互联网可以找到同等的信息。所述参考证明了此类信息可获得并且公开传播。应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，本专利技术并不受此限制。在本专利技术中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。除非另有说明，本专利技术采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。除非另有指明，本专利技术采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。在本专利技术中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Bergeetal.,“PharmaceuticalSalts”,JournalofPharmaceuticalScience6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、立体异构体或前药，其中，所述A为所述X为O或S；所述X’为CH2、O或S；所述R1为氢、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；所述R2为氢、卤素、羟基、被取代或未被取代的C1-6烷基、或者被取代或未被取代的C1-6烷氧基；所述R3为氢、卤素、羟基、被取代或未被取代的C1-6烷基、或者被取代或未被取代的C1-6烷氧基；所述R4为氢、或C1-6烷基；所述R5为氢、C1-6烷基、氨基、或-NH-C(O)-(CH2)r-CH3；所述m是1至3的整数；所述n是1至10的整数；所述r为1至10的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2中所述被取代的C1-6烷基被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基，任选地，所述被取代的C1-6烷氧基被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自羟基、卤素、硝基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3中所述被取代的C1-6烷基被一个或多个取代基进一步取代，所述取代基选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，黄璐，胡海，林当，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44