本发明专利技术公开了结构式（I）所示的一类具有抗菌活性的靛红母核螺环化合物，其中R1选自氢、卤素或C1‑C3的烷基；R2选自C1‑C3的烷基，苄基；R3，R3’选自氢、苯基。该类化合物以靛红或靛红衍生物、脂肪醇和双羰基化合物为原料，在强酸型阳离子交换树脂、二茂铁和醋酸钯催化下于有机溶剂中加热合成。该类物质结构新颖，反应条件温和，适用于工业化生产。经抗菌活性测试表明该类型化合物有较好的抑菌作用，具有很好的医药开发价值。
A class of antibacterial indigo mother nucleus spiro compounds and their synthetic methods
The present invention discloses a class of indirubin nut spiral compounds with antibacterial activity shown in structural formula (I), in which R1 is selected from hydrogen, halogen or alkyl of C1_C3; R2 is selected from alkyl, benzyl of C1_C3; R3, R3'is selected from hydrogen and phenyl. These compounds were synthesized from indirubin or indirubin derivatives, fatty alcohols and dicarbonyl compounds by heating in organic solvents catalyzed by strong acid cation exchange resin, ferrocene and palladium acetate. The compounds are novel in structure, mild in reaction conditions and suitable for industrial production. The antimicrobial activity test showed that this type of compounds had good antibacterial effect, and had a good value of pharmaceutical development.
【技术实现步骤摘要】
一类具有抗菌活性的靛红母核螺环化合物及其合成方法本专利技术涉及一类具有抑菌活性的靛红母核螺环化合物及其合成方法，属于医药化学领域。
技术介绍
靛红是广泛存在于动植物以及人体的活性物质，本身具有抗菌作用，也是我国自行研制开发的Ⅰ类抗癌新药靛红化学二聚体的前体。目前有大量研究对以靛红为原料进行结构修饰得到的吲哚醌衍生物的抗菌活性进行研究。苗延青等人通过靛红与4-氨基安替吡啉的缩合反应获得一种对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌等具有抗性的化合物，合成路线如下式所示。冷海军等人对5种靛红衍生物的体外抗菌活性研究，发现部分靛红衍生物（化合物1-4）存在良好的抗革兰氏阳性菌的活性，但对革兰氏阴性菌的抗菌活性则弱于靛红，推断其结构中3位羰基是靛红类化合物发挥抗菌作用的关键位点，通过对该位点进行改造获得其他全新的靛红衍生物，对发展新型抗菌药物具有重要的意义。螺环化合物已经广泛应用于医药和农药方面，而杂螺环化合物在螺环化合物中占举足轻重的地位，目前氮杂螺环化合物已经被用于治疗尿毒症、帕金森、抑制胃酸分泌以及镇痛消炎等疾病。由于螺环化合物存在螺共轭和异头效应，使得某些化学性质不稳定的化合物（取代基在α-键上）变得较为稳定，这一特点可能是其药物活性高的原因之一。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有抗菌活性的靛红母核螺环化合物。本专利技术实现过程如下：结构通式（I）所示化合物，R1选自氢、卤素或C1-C3的烷基；R2选自C1-C3的烷基、苄基；R3、R3’选自氢、苯基。具体来说，化合物结构式为：。结构通式（I）所示化合物的制备方法，R1选自氢、卤素或C1-C3的烷基；R2选自C1-C3的烷基、苄基；R3选自氢、苯基。反应原料靛红衍生物a、脂肪醇b和双羰基化合物c的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5），加入有机溶剂，在强酸型阳离子树脂、二茂铁和醋酸钯催化下，在60~110℃充分反应，反应完成后，经减压浓缩、过滤、柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。反应原料靛红衍生物a、脂肪醇b和双羰基化合物c的摩尔比优选为1：（1~1.2）：（1~1.2）。所述有机溶剂选自苯、四氯化碳、甲苯、THF，优选为甲苯。所述强酸型阳离子交换树脂（交联为7%的苯乙烯·二乙烯共聚体上带有磺酸基(-SO3H)的阳离子交换树脂）选自007×7、001×7FC或001×7MB，优选为007×7。本专利技术的优点在于：采用“一锅煮”的方法制备靛红母核螺环化合物，减少了实验步骤，操作简单，转化率高。操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产。经初步抗菌活性测试表明该类型化合物有较好的抑菌作用，具有很好的医药开发价值。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本专利技术的范围和实质。实施例1化合物(R)-5-bromo-1-methyl-2-oxospiro[indoline-3,2'-oxete]-3'-carbaldehyde(1)的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（5-溴代靛红:甲醇(1:1.5);5-溴代靛红:丙二醛(1:1.2)）分别加入5-溴代靛红100mg（0.44mmol）、甲醇21mg（0.66mmol）和丙二醛41mg（0.53mmol），加入催化量（5-溴代靛红的0.1倍当量）的001×7FC、二茂铁和醋酸钯，溶剂四氯化碳50mL，加热至80℃反应6小时，用薄层色谱监控反应，反应完全后，停止加热，撤去冷凝装置，将混合体系减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，干燥得到目标化合物(1)92.8mg，收率为72%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.32(1H,s),8.33(1H,s),8.21(1H,d,J=7.5Hz),8.17(1H,d,J=7.5Hz),8.01(1H,s),3.78(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.2,154.2,143.7,122.8,118.8,109.2,106.1,30.5;MS(ESI)for(M+H)+:293.9。实施例2化合物(R)-7-bromo-1-methyl-2-oxospiro[indoline-3,2'-oxete]-3'-carbaldehyde(2)的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（7-溴代靛红:甲醇(1:1.5);7-溴代靛红:丙二醛(1:1.2)）分别加入7-溴代靛红80mg（0.36mmol）、甲醇17mg（0.54mmol）和丙二醛31mg（0.43mmol），加入催化量（7-溴代靛红的0.1倍当量）的001×7MB、二茂铁和醋酸钯，溶剂四氯化碳50mL，加热至80℃，加热反应6小时，用薄层色谱监控反应，反应完全后，停止加热，撤去冷凝装置，将混合体系减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，干燥得到目标化合物(2)72.9mg，收率为70%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(1H,s),8.43(1H,d),8.21(1H,m,J=7.5Hz,J=10.5Hz),8.13(1H,d,J=10.5Hz),8.03(1H,s),3.44(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):171.2,144.3,139.0,125.4,110.2,101.4,98.3,32.1;MS(ESI)for(M+Na)+:315.9。实施例3化合物(R)-5-chloro-1-methyl-2-oxospiro[indoline-3,2'-oxete]-3'-carbaldehyde(3)的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（5-氯代靛红:甲醇(1:1.5);5-氯代靛红:丙二醛(1:1.2)）分别加入5-氯代靛红100mg（0.56mmol）、甲醇27mg（0.84mmol）和丙二醛48mg（0.67mmol），加入催化量（5-氯代靛红的0.1倍当量）的001×7FC、二茂铁和醋酸钯，溶剂四氢呋喃50mL，加热至80℃，加热反应6小时，用薄层色谱监控反应，反应完全后，停止加热，撤去冷凝装置，将混合体系减压浓缩溶剂，通过柱层析分离提纯，干燥得到目标化合物(3)107.4mg，收率为77%。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.7(1H,s),8.51(1H,s),8.32(1H,d,J=7.5Hz),8.21(1H,d,J=7.5Hz),8.10(1H,s),3.04(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):172.9,146.7,139.0,123.0,110.4,109.2,107.9,103.5,95.9,31.4;MS(ESI)for(M+H)+:250.1。实施例4化合物(R)-7-chloro-1-methyl-2-oxospiro[indoline-3,2'-oxete]-3'-carbaldehyde(4)的制备于100mL圆底烧瓶中，按投料比（7-氯代靛红:甲醇(1:1.5);7-氯代靛红:丙二醛(1:1.2)）分别加入7-氯代靛红80mg（0.44mmol）、甲醇21.1mg（0.66mmol）和丙二醛38.2mg（本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.结构通式（I）所示化合物，
【技术特征摘要】
1.结构通式（I）所示化合物，R1选自氢、卤素或C1-C3的烷基；R2选自C1-C3的烷基，苄基；R3，R3’选自氢、苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物结构式为：。3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：R1选自氢、卤素或C1-C3的烷基；R2选自C1-C3的烷基、苄基；R3选自氢、苯基；以靛红衍生物a、脂肪醇b和双羰基化合物c为原料，在有机溶剂中经强酸型阳离子交换树脂、二茂铁和醋酸钯催化下加热合成得到结构通式（I）所示化合物。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：反应原料靛红衍生物a、脂肪醇b和双羰基化合物c的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5），加入有机溶剂，在有机溶剂中经强酸型阳离子交换...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，田丹妮，丁顺军，王学川，董浩，王强，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61
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