生物标志物在评估从动脉高血压向心力衰竭的早期转变中的用途制造技术

本发明专利技术涉及生物标志物在评估从动脉高血压向心力衰竭的早期转变中的用途，本发明专利技术还涉及诊断具有出现心力衰竭的风险因子的对象中先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常的方法。本发明专利技术还涉及预测具有出现心力衰竭的风险因子的对象患心力衰竭的风险的方法。本发明专利技术还涉及决定对具有出现心力衰竭的风险因子的对象的治疗的方法，和监控治疗的方法。本发明专利技术还涉及监控对象中的先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常的治疗的方法。

Use of biomarkers in assessing early changes from arterial hypertension to heart failure

The present invention relates to the use of biomarkers in assessing the early transition from arterial hypertension to heart failure, and also to methods for diagnosing functional and/or structural cardiac abnormalities prior to heart failure in subjects with risk factors for heart failure. The invention also relates to a method for predicting the risk of heart failure in a subject with a risk factor for heart failure. The invention also relates to a method for determining the treatment of an object with a risk factor for heart failure, and a method for monitoring the treatment. The present invention also relates to a method for the treatment of functional and/or structural cardiac abnormalities prior to heart failure in a monitored subject.

【技术实现步骤摘要】
生物标志物在评估从动脉高血压向心力衰竭的早期转变中的用途本申请是中国专利申请201180041314.0(其分案申请的申请号201510346416.3)的分案申请，原申请的申请日是2011年8月3日，专利技术名称是“生物标志物在评估从动脉高血压向心力衰竭的早期转变中的用途”。本专利技术涉及预测具有出现心力衰竭的风险因子的个体患心力衰竭的风险的方法。本专利技术还涉及在具有出现心力衰竭的风险因子的个体中，早期诊断先于左心室肥大(LVH)和/或心力衰竭的心脏的功能性和/或结构性异常。在优选的实施方案中，对象患有高血压和/或糖尿病。在另一个优选的实施方案中，对象患有舒张病症。仍然在另一个优选的实施方案中，对象是女性。特别的是，本专利技术提供了在显而易见的左心室肥大(LVH)之前(即，通过例如超声心动图或ECG可见的)，预测心力衰竭的风险的方法。此外，本专利技术还涉及预测此类个体由于存在心脏的功能性和/或结构性异常，而患心力衰竭的风险的方法。本专利技术还涉及预测女性对象患左心室肥大的方法。此外，本专利技术还涉及预测此类个体先于心力衰竭，患心血管和肾事件的风险的方法：缺血性中风、有害的非致死性中风、心肌缺血/心肌梗塞、动脉瘤、慢性肾衰竭和最终心力衰竭。通过测量至少一种心脏肌钙蛋白的浓度进行诊断。根据具体情况，任选地确定选自GDF-15和IGFBP7中的另外一种标志物。方法还可以用于决定对个体的可能的治疗，所述个体具有患心力衰竭的风险因子，和/或先于心力衰竭已被诊断为功能性和/或结构性心脏异常，和/或预测具有升高的患心力衰竭的风险。此外，本专利技术涉及适合进行本专利技术方法的装置和试剂盒。本专利技术还涵盖了上述多种标志物用于在具有出现心力衰竭的风险因子的个体中，诊断和/或预测上文提及的健康状态的用途。现代医学的目的是提供个性化的或私人化的治疗方案。这是考虑了患者的个人需求或风险的治疗方案。甚至应该考虑个性化的或私人化的治疗方案来决定潜在治疗方案所需的工具。心力衰竭(HF)是主要的和日益增长的公共健康问题。据估计，在美国有约5百万HF患者，每年有超过500000名患者首次诊断为HF，并且美国每年有超过50,000名患者死于以HF为主要死因。心力衰竭(HF)是发达国家发病率和死亡率的主要原因之一。由于人群衰老和患心血管疾病的患者寿命越来越长，HF的发病率和流行程度日益增加。对于在HF不可逆的发展或发生主要并发症之前开始恰当的预防性治疗而言，鉴别处于出现HF、缺血性中风、有害的非致死性中风、心肌缺血/心肌梗塞、动脉瘤、慢性肾衰竭和最终心力衰竭的增加的风险的人，和改善早期HF患者的风险分层(根据AHA/ACC分类的阶段A/B)是重要的。心力衰竭是复杂的临床综合症，可以由任何结构性或功能性心脏病症导致，其中所述心脏病症损害了心室血液充盈或射血，以及确保身体对血/氧供应的代谢需求的能力。在上述情况下，身体试图通过以维持所需供应为目标的心肌的结构性改变(例如，纤维化、凋亡、坏死)，来补偿供应的缺失。心肌首先的结构性改变一般是可逆的改变，但当不作处理时，将转变为不可逆的永久性改变，最终导致慢性HF和末期HF的最后阶段。HF分为多个严重程度：一种分类是所谓的NYHA(纽约心脏协会)分类。心力衰竭患者被分为NYHAI、II、III和IV类。患心力衰竭的患者的心包、心肌、冠脉循环或心瓣膜已经经历了结构性和功能性的改变。他不能完全恢复健康，需要治疗性处理。NYHAI类患者没有心血管疾病的任何明显症状，但已经有功能性损伤的客观证据。NYHAII类患者身体活动轻微受限。NYHAIII类患者表现出身体活动显著受限。NYHAIV类患者不能毫无不适地进行任何身体活动。他们在静歇状态表现出心功能不全的症状。此功能性分类得到了美国心脏病学学院和美国心脏协会的更新分类的补充(参见J.Am.Coll.Cardiol.2001；38；2101-2113，于2005年更新；参见J.Am.Coll.Cardiol.2005；46；e1-e82)。定义了4个阶段：A、B、C和D。阶段A和B不是HF，但被认为帮助鉴别出现“真实的”HF之前的患者。阶段A和B的患者的最佳定义是具有出现HF的风险因子的患者。例如，尚未表现出受损的左心室(LV)功能、肥大或几何腔室变形的具有冠状动脉病、高血压或糖尿病的患者将被认为是阶段A，而无症状但表现出LV肥大(LVH，心室壁增厚的现象)和/或受损的LV功能的患者可称为阶段B。阶段C则表示具有与潜在的结构性心脏病相关的、现有或过去的HF症状的患者(大部分的HF患者)，而阶段D是真正难治的HF的患者。动脉高血压对左心室心肌产生增加的张力，表现为僵直和肥大。与其独立的是，由于高血压的原因，在冠状血管中出现动脉粥样硬化。具有高血压的对象患有有害的非致死性中风的风险增加。抗高血压药可以帮助降低有害的非致死性中风的风险。已知患糖尿病的对象患动脉粥样硬化的风险增加。患动脉粥样硬化的对象患缺血性中风的风险增加。抗高血压药可以帮助降低缺血性中风和缺血性心脏病的风险。已发现收缩功能障碍与出现有症状的收缩HF的增加的风险相关。舒张功能障碍被认为是舒张HF的前体。高血压的早期治疗可以改善舒张功能。大量具有左心室功能障碍、收缩和舒张功能障碍的个体仍然是未确诊和未治疗的，尽管早期疗法可能改善治疗结果。未治疗的高血压与出现心力衰竭的增加的风险相关，如果患者存活时间够长则在心力衰竭之前通常有其他的心血管和肾事件：高血压或糖尿病导致缺血性中风、有害的非致死性中风、心肌缺血/心肌梗塞、动脉瘤和最终的心力衰竭。持续的高血压是慢性肾衰竭的主要病因。高血压的早期治疗可以帮助阻止疾病发展为多种心血管和肾的死亡风险。一般而言，通过例如超声心动图和多普勒超声成像术诊断HF，然而，这只能允许诊断HF的症状晚期。通过这些已确立的方法，不能诊断患症状发生前形式的HF的个体。低下的诊断是诊断患有HF的个体5年生存率仅为50％的原因之一。目前的治疗对策关注通过早期治疗心肌已经经历了功能性和/或结构性改变的个体来预防HF(即，ACC/AHA阶段C或D)。因此一般而言，这些对象携带了患心力衰竭和其他心血管和肾性疾病的风险因子，并且将要出现(早期阶段)或已经出现(晚期阶段)先于心力衰竭的、并由心肌的功能性和/或结构性改变所导致的功能性和/或结构性心脏异常。一般而言，这些对象被分类为ACC/AHA阶段B(即，将要离开阶段A和将要进入阶段B或已经进入阶段B)。专利技术的目标因此，迫切需要可用的方法和工具，所述方法和工具允许在患者出现明显的心力衰竭的症状前(例如，ACC/AHA分类中的阶段C或D的典型的对象)，鉴别对象中先于由心肌的功能性和/或结构性改变所导致的心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常。优选地，方法和工具应该允许鉴别处于心功能受损早期的对象，即，对象将要出现受损的心脏功能。优选地，对象应该处于这样的阶段，其中患者的心包、心肌、冠脉循环或心瓣膜(例如患者左心室的结构性改变)发生了最小的功能性和/或结构性改变，优选在左心室肥大变得明显之前。优选地，对象应该将要离开ACC/AHA分类的阶段A，并将要进入ACC/AHA分类的阶段B。方法和工具允许鉴别处于出现HF和相关的其他心血管和肾性疾病的增加的风险的对象，改善具有先于心力本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.诊断患高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合症和/或具有吸烟史的对象中的先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常的方法，方法包括步骤：a)测量从对象获得的样品中的至少一种心脏肌钙蛋白或其变体的浓度，b)任选地测量样品中的心力衰竭的一种或多种其他标志物的浓度，和c)通过将步骤(a)中确定的浓度和任选地步骤(b)中确定的浓度与参照量进行比较，诊断所述功能性和/或结构性异常，其中对象没有表现出左心室肥大，且其中先于心力衰竭的结构性和/或功能性心脏异常包含选自左心室结构性改变、增加的中隔直径、增加的后壁直径和舒张功能障碍的异常。

【技术特征摘要】
2010.08.26 EP 10174182.5;2010.10.06 EP 10186710.91.诊断患高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合症和/或具有吸烟史的对象中的先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常的方法，方法包括步骤：a)测量从对象获得的样品中的至少一种心脏肌钙蛋白或其变体的浓度，b)任选地测量样品中的心力衰竭的一种或多种其他标志物的浓度，和c)通过将步骤(a)中确定的浓度和任选地步骤(b)中确定的浓度与参照量进行比较，诊断所述功能性和/或结构性异常，其中对象没有表现出左心室肥大，且其中先于心力衰竭的结构性和/或功能性心脏异常包含选自左心室结构性改变、增加的中隔直径、增加的后壁直径和舒张功能障碍的异常。2.根据权利要求1的方法，其中对象未患心力衰竭或未展示出心力衰竭的症状。3.根据权利要求1至2中任一项的方法，其中心脏肌钙蛋白是肌钙蛋白I或T或其变体。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中对象患高血压，特别是动脉高血压，和/或糖尿病，特别是2型糖尿病。5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常是先于心力衰竭和/或左心室肥大的结构性和/或功能性心脏异常。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中功能性和/或结构性异常是增加的中隔直径。7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中功能性和/或结构性异常是舒张功能障碍，特别是具有保持的左心室射血分数(LVEF)的舒张功能障碍无症状的舒张左心室功能障碍。8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中对象不具有增加的NT-前BNP水平，特别地，其中对象不具有较之参照量、特别是较之健康个体中的NT-前BNP的量增加至少20％或至少30％的NT-前BNP。9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中相对于健康个体中的量，心脏肌钙蛋白，特别是肌钙蛋白T，增加至少20％，特别地，增加至少30％提示诊断为先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常。10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中心力衰竭的一种或多种其他标志物选自GDF-15或其变体，和/或IGFBP7或其变体。11.区分仅具有出现心力衰竭的风险因子的对象和不仅具有风险因子而且已经患有先于心力衰竭的功能性和/或结构性心脏异常的对象的方法，方法包括步骤：a)测量从对象获得的样品中的至少一种心脏肌钙蛋白或其变体的浓度，b)任选地测量样品中的心力衰竭的一种或多种其他标志物的浓度，和c)通过将步骤(a)中确定的浓度和任选地步骤(b)中确定的浓度与参照量进行比较，区分所述对象，其中对象没有表现出左心室肥大，且其中先于心力衰竭的结构性和/或功能性心脏异常包含选自左心室结构性改变、增加的中隔直径、增加的后壁直径和舒张功能障碍的异常。12.权利要求11的方法，其中对象患有高血压。13.预测女性对象患左心室肥大的风险的方法，方法包括步骤：a)测量从对象获得的样品中的至少一种心脏肌钙蛋白或其变体的浓度，b)任选地测量样品中的心力衰竭的一种或多种其他标志物的浓度，和c)通过将步骤(a)中确定的浓度和任选地步骤(b)中确定的浓度与参照量进行比较，预测对象患左心室肥大的风险。14.权利要求13的方法，其中对象具有至少一种心力衰竭的风险因子。15.权利要求14的方法，其中具...

【专利技术属性】
技术研发人员：UH·维恩赫斯特伦，D·布拉克，H·哈蒂格，S·沃格尔齐博尔茨，C·伯姆，G·海斯，A·霍施，D·兹度耐克，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH