靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素‑铂(II)配合物及其合成方法与应用，所述的配合物化学结构式如式1‑式2所示：

【技术实现步骤摘要】
靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用
本专利技术涉及铂(II)配合物及其合成方法与应用，尤其是一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物及其合成方法与应用。
技术介绍
癌症是目前危害人类健康一类较为严重的疾病之一，其发病率和病死率极高，其对家庭和社会造成较大的经济负担。世界卫生组织的国际癌症研究机构在2013年出版的《世界癌症报告》中指出，根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人，因而对于癌症治疗问题的研究是十分必要的。目前，已经批准上市的柏类抗癌药物包括在世界范围内顺铂、卡铂、奥沙利铂及其在部分国家获得批准的奈达铂、洛铂和庚铂等。这些铂类药物临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤。虽然顺铂类作为化疗效果最好抗癌药物之一，并得到广泛应用，但是其肾毒性、胃肠毒性、神经毒性、骨髓毒性和耳毒性等毒副作用以及肿瘤细胞的耐药性限制了其进一步的应用。因此，研发新型高效、低毒、靶向性的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。卵巢癌占全世界女性癌症死亡的第五位，比其他生殖系统肿瘤的死亡率均高，且化疗是目前治疗卵巢癌的重要手段之一，以顺铂类药物为主的化疗方案提高了卵巢癌患者的总体反应率、临床完全消失率和中位生存期。但是，卵巢癌耐药的产生常使化疗难以奏效，并最终使治疗失败。有资料表明，以顺铂类药物为主的化疗方案对卵巢癌患者的总体生存率并无明显改善。因此，研究卵巢癌耐药的机理并加以临床逆转是目前卵巢癌化疗中亟待解决的课题之一。此外，香豆素类化合物是自然界很重要的一大类天然有机活性化合物，近年来研究发现香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多方面生物学活性。从结构分析看，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机活性天然配体。目前尚未见3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素)的铂(II)配合物及其合成方法与应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种两种结构新颖的靶向于卵巢癌耐药株的3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-铂(II)配合物。本专利技术的目的之二是提供上述3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-铂(II)配合物的合成方法。本专利技术的目的之三是提供上述3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素-铂(II)配合物的应用。本专利技术的目的之一通过下述方法实现：一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其化学结构式如式1-2所示：本专利技术的目的之二通过下述方法实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素混合并溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液进行配位反应，得反应液；步骤3：将所述的反应液经过滤，洗涤，干燥，即得。其中，所述步骤1中的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素的物质的量比例为：1～2:1。其中，所述步骤1中的极性溶剂为甲醇、乙腈、乙醇、二甲基亚砜、丙酮和水中的一种或几种组合。其中，所述步骤1的极性溶剂的用量为：每1mmol二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)使用35～150mL。其中，所述步骤2中的反应温度为45～120℃，反应时间为12～72h。其中，所述步骤3的洗涤步骤采用水、甲醇和乙醚依次进行洗涤。其中，所述步骤3的干燥条件为：50～75℃，真空干燥。本专利技术的目的之三通过下述方法实现：一种如上所述的靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物应用于制备端粒酶抑制剂。本专利技术还涉及所述的香豆素-铂(II)配合物应用于制备靶向于端粒酶的抗肿瘤药物。本专利技术与传统方法相比，具有以下优点：本专利技术以3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素为活性配体，与不同物质的量的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了一种具有抗肿瘤活性的配合物1-2，研究发现配合物1-2表现出靶向于抑制卵巢癌耐药细胞SK-OV-3/DDP的生长，其IC50值分别为10.25±0.33μM和0.51±0.23μM，其体外抗肿瘤活性远远大于配体和经典的金属基抗癌药物顺铂；此外，配合物1-2对正常细胞HL-7702的毒性很小，IC50>100μM。研究还发现，配合物2是一种良好的端粒酶抑制剂，抑制率大于56％，有望成为一种靶向于端粒酶的抗肿瘤药物。附图说明图1为本专利技术制得的配体H-OMe的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术制得的配体H-OMe的核磁共振碳谱图；图3为本专利技术制得的配体H-OMe的电喷雾质谱图；图4为本专利技术制得的配体H-OMe的X-射线单晶衍射谱图；图5为本专利技术实施例1制得的配合物1的红外谱图；图6为本专利技术实施例1制得的配合物1的核磁共振氢谱图；图7为本专利技术实施例1制得的配合物1的电喷雾质谱图；图8为本专利技术实施例2制得的配合物2的红外谱图；图9为本专利技术实施例2制得的配合物2的核磁共振氢谱图；图10为本专利技术实施例2制得的配合物2的电喷雾质谱图；图11为本专利技术实施例2制得的配合物2的X-射线单晶衍射谱图；图12为本专利技术制得的铂(II)配合物1-2抑制SK-OV-3/DDP的端粒酶活性图。具体实施方式下面结合具体实施方式，对本专利技术的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制，任何在本专利技术的权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本专利技术的权利要求保护范围内。以下各实施例中所涉及的配体H-OMe为3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素的简称，配体H-OMe按下述步骤进行合成：配体H-OMe的合成步骤：称取0.01mol2-氰基甲基苯并咪唑与0.01mol4-甲氧基水杨醛置于100mL的圆底烧瓶中，加入到30mL乙醇中，加入0.1mL哌啶，在室温下搅拌12h，过滤得到黄色沉淀，往黄色沉淀加入100mL2％的稀盐酸，回流6h，冷却后加入0.5gCH3COONa，过滤沉淀，用水洗，干燥并用无水乙醇重结晶，最终得到黄色固体—配体H-OMe，产率42.50％。(1)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图1所示。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),9.08(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.24–7.18(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.90(s,3H).(2)核磁共振碳谱谱图，其谱图如图2所示。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.00,160.02,155.84,146.74,143.16,131.25,122.66,113.84,113.39,113.14,100.95,56.63,40.62,40.41,40.20,39.99,39.78,39.57,39.36.(3)电喷雾质谱，其谱图如图3所示。ESI-MSm/z:314.9[M+Na]+，其中M为配体H-OMe的分子量。(4)配体H-OMe的X-射线单晶衍射谱，其谱图如图4所示。(5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素‑铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：2.一种靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物，其特征在于，其化学结构式如式2所示：3.一种如权利要求1-2任一所述的靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素混合并溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所述的混合溶液进行配位反应，得反应液；步骤3：将所述的反应液经过滤，洗涤，干燥，即得。4.根据权利要求3所述的靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和3-(2ˊ-苯并咪唑基)-7-甲氧基香豆素的物质的量比例为：1～2:1。5.根据权利要求3所述的靶向于卵巢癌耐药株的香豆素-铂(II)配合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃其品，谭明雄，王书龙，王振凤，李佳雅，罗冬妹，黄小玲，石贝贝，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45