当前位置: 首页 > 专利查询>浙江大学专利>正文

咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用制造技术

技术编号:18648493 阅读:1 留言:0更新日期:2018-08-11 10:55
本发明专利技术提供一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物,所述化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。本发明专利技术采用成环策略,对原有的Copanlisib的左侧部分进行合环和结构修饰,或在Copanlisib左侧氧原子上引入含氟片段Rf,优化分子的理化性质。实验表明所述化合物的药代动力学性质比Copanlisib有明显改善,分布容积显著降低,可降低药物在体内聚积的风险。这类化合物具有较好的药代动力学特性和较低的毒副作用,具有广阔的抗肿瘤和抗炎的应用前景,可在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。所述化合物通式a和通式b结构:

【技术实现步骤摘要】
咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用
本专利技术涉及医药领域,具体涉及一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物、含其的药物组合物及其在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。
技术介绍
PI3K/Akt/mTOR通路是人类癌症中异常活化的信号转导途径,与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。PI3K作为该信号通路的关键激酶,目前已有两种PI3K抑制剂成功获批上市,近30种PI3K抑制剂先后进入临床研究,是抗肿瘤药物研发的热门靶标。2015年,由Gilead公司开发的口服PI3Kδ选择性抑制剂Idelalisib被批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤,但同时也发现idelalisib可能诱发肝脏毒性、肺炎、严重腹泻、肠炎和肠穿孔等副作用,此外,由拜耳公司开发的PI3K抑制剂Copanlisib也于2017年9月获得了美国食品药品管理局的加速批准,用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤,且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。但是临床研究表明,该药物药代动力学特性较差,分布容积很大,达到32.6L/kg,容易在患者体内贮存,从而引发相应毒副反应,因此临床用药是在28天治疗周期内,分别在第1、8和15天注射给药。因此,亟需对其结构进行优化和改造,在保持活性的同时,优化其药代动力学特性,尤其是降低其分布容积,降低其毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种作为PI3K抑制剂的咪唑并喹唑啉衍生物,所述化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。所述化合物具有通式a和通式b结构:对于通式a,式中:环A是饱和或者不饱和的7-21元脂肪环,包括2-7个O原子;环B选自至少被一个R1取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环、氮杂嘌呤环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环;R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8环烷基、C3-8不饱和脂环基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基;X选自-CO-,-SO2-;对于通式b,式中:Rf选自至少被一个氟取代的C1-6烷基;环B的限定与通式a相同;X的限定与通式a相同。进一步的,本专利技术优选的化合物,环A包括2-7个O原子。进一步的,本专利技术优选的化合物,环A为但不局限于以下7-21元环:进一步的,本专利技术优选的化合物,X优选为羰基、砜基。进一步的,本专利技术优选的化合物,环B优选为至少一个R1取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环、氮杂嘌呤环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环。进一步的,本专利技术优选的化合物,R1优选为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8环烷基、C3-8不饱和脂环基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基。应了解,本专利技术包括本专利技术定义的特定基团的所有组合和亚组,包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。更具体地,本专利技术通式a结构类似物的优选化合物选自(或化合物药学上可接受的盐、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、溶剂合物或氘代物):2-氨基-N-(-3,4,9,10-四氢-2H-[1,4]恶庚因并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-1),2-氨基-N-(2,3,4,5,10,11-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)-5-甲酰胺(a-2),2-氨基-N-(3,4,5,6,11,12-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-3),2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,12,13-八氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-10-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-4),2-氨基-N-(3,4,5,6,7,8,13,14-八氢-2H-[1,4]二氧杂环十一碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-2-11-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-5),2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,8,9,14,15-十氢-[1,4]二氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-6),2-氨基-N-(2,3,5,6,11,12-六氢咪唑并[1,2-c][1,4,7]三氧杂环己烯并[2,3-h]喹唑啉-9-基)唑-5-甲酰胺(a-7),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-8),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,17,18-十氢-[1,4,7,10,13]五氧杂环十五烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-15-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-9),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,20,21-十二氢-[1,4,7,10,13,16]六氧杂环十八碳烯[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-18-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-10),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,14,15,17,18,23,24-十四氢-[1,4,7,10,13,16,19]七氧杂环十二碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-21-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-11),N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)烟酰胺(a-12),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲磺酰胺(a-13),N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)吡啶-3-磺酰胺(a-14)。更具体地,本专利技术通式b结构的类似物的优选化合物选自(或化合物药学上可接受的盐、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、溶剂合物或氘代物):2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(三氟甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-1),2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-2),2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(1,1-二氟乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-3),2-氨基-N-(8-(3-吗啉代)-7-(二氟甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(b-4)。本专利技术所用术语“烷基”,除非指明不同数目的原子,是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本专利技术所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团,其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种咪唑并喹唑啉衍生物,其特征在于,具有通式a或者通式b的结构:

【技术特征摘要】
1.一种咪唑并喹唑啉衍生物,其特征在于,具有通式a或者通式b的结构:对于通式a:环A是饱和或者不饱和的7-21元脂肪环,包括2-7个O原子;环B选自至少被一个R1取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环、氮杂嘌呤环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环;R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、C3-8环烷基、C3-8不饱和脂环基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基;X选自-CO-,-SO2-;对于通式b:Rf选自至少被一个氟取代的C1-6烷基;环B的限定与通式a相同;X的限定与通式a相同;上述通式所示的化合物包括其类似物和其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。2.根据权利要求1所述的一种咪唑并喹唑啉衍生物,其特征在于,通式a所代表的化合物及其类似物的环A为2-7个O原子。3.根据权利要求1所述的一种咪唑并喹唑啉衍生物,其特征在于,通式a所代表的化合物及其类似物的环A选自以下环:4.根据权利要求1所述的一种咪唑并喹唑啉衍生物,其特征在于,通式a所代表的化合物及其类似物的X选自-CO-,-SO2-。5.根据权利要求1所述的一种咪唑并喹唑啉衍生物,其特征在于,通式a所代表的化合物及其类似物,选自:2-氨基-N-(-3,4,9,10-四氢-2H-[1,4]恶庚因并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-7-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-1),2-氨基-N-(2,3,4,5,10,11-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基)-5-甲酰胺(a-2),2-氨基-N-(3,4,5,6,11,12-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-9-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-3),2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,12,13-八氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-10-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-4),2-氨基-N-(3,4,5,6,7,8,13,14-八氢-2H-[1,4]二氧杂环十一碳烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-2-11-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-5),2-氨基-N-(2,3,4,5,6,7,8,9,14,15-十氢-[1,4]二氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-6),2-氨基-N-(2,3,5,6,11,12-六氢咪唑并[1,2-c][1,4,7]三氧杂环己烯并[2,3-h]喹唑啉-9-基)唑-5-甲酰胺(a-7),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,14,15-八氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳二烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-12-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-8),2-氨基-N-(2,3,5,6,8,9,11,12,17,18-十氢-[1,4,7,10,13]五氧杂环十五烯并[2,3-h]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-15-基)嘧啶-5-甲酰胺(a-9),2-氨基-N-(2,...

【专利技术属性】
技术研发人员:盛荣危俊
申请(专利权)人:浙江大学
类型:发明
国别省市:浙江,33

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1