二氟甲基吡啶衍生物的合成方法技术

本发明专利技术提供一种二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，所述方法包括：1)将卤化亚铜、PPh3、有机溶剂和第一强碱混合；2)将式I所示的肟酯化合物、式II所示的烯酮化合物和第二强碱反应得到式III化合物；该合成方法利用Cu(I)催化活泼的β‑CF3‑取代的烯酮的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备含氟基团取代的含氮杂环化合物。可以定点的在4‑位引入氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶环的同时引入氟烷基基团，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。

【技术实现步骤摘要】
二氟甲基吡啶衍生物的合成方法
本专利技术涉及化合物合成
，具体涉及一种含氟烷基吡啶衍生物的合成方法。
技术介绍
吡啶类化合物是普遍存在于天然产物、生物活性分子以及农药化学品中的重要结构单元，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，也是有机合成中催化剂配体的重要组成单元。大量研究和事实表明，当分子中引入氟原子会对化合物的一系列生物活性、理化性质产生重要影响，例如：代谢稳定性、溶解性、亲脂性等，目前，市面上许多上市药物、农药、特殊材料都是含氟化合物，其中不乏大量含氟的吡啶类结构的化合物，例如，Mefloquine用于防止和治疗疟疾，而Fluazinam是农药中一种广谱真菌抑制剂，而氟硫草啶则被广泛用作除草剂。许多含氟烷基吡啶类化合物已经被验证具有多样的生物活性，在现有药物和在研的药物开发中占据举足轻重的地位，特别是CF2H基团，可以成为羟基和巯基的电子等排体，并且是很好的氢键供体，同时能有效地改善药物的膜渗透性，因而选择性地将CF2H基团引入吡啶或吡啶酮类化合物中可以调节分子的理化性质和生物活性。与此同时，通过在吡啶杂环上引入含氟烷基用于调节分子的碱性和亲和性，是催化剂领域配体优化设计的重要思路。目前，合成含氟烷基吡啶类化合物的方法已经取得了较大发展，但是对于CF2H甲基化的研究十分有限，目前在吡啶4位引入二氟甲基的相关报道较少，主要有：直接氟化法，通过氟化试剂对4位具体特定官能团的吡啶化合物进行选择性氟化；或二氟甲基化法，利用二氟甲基化试剂与特定吡啶结构化合物或4位具体特定官能团的吡啶化合物反应，或者通过进一步官能团转化，从而得到4-二氟甲基吡啶化物；此外，还包括。二氟甲基砌块法，主要使用带二氟甲基的合成砌块在构建吡啶环的同时引入二氟甲基。以上4位引入二氟甲基的方法中，无论是直接氟化法或二氟甲基化法，它们对底物结构往往有特殊的要求，普适性较差，也不具有好的官能团选择性，往往生成复杂而较高比例的副产物，分离纯化困难，原子经济性较低，在有机合成中的广泛应用受到较大限制；二氟甲基砌块法能在构建吡啶环的同时定点的引入二氟甲基，高效便捷，但是由于二氟甲基合成砌块不容易制备得到，合成繁琐、试剂成本高，因而大大限制了它在合成中的应用，虽然也有极少数使用三氟甲基合成砌块构建得到4-二氟甲基吡啶化合物的例子，但是往往建立在特殊底物结构的基础上，并且需要通过设计引入辅助的官能团得以实现，路线迂回，步骤繁琐，因而仅用于少量全合成应用中。因而寻找既可以定点高效、一步到位地在4位引入二氟甲基，且反应条件温和、成本低廉、原料广泛易得的新型的二氟甲基吡啶衍生物合成方法具有重要的研究和应用价值。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种简洁高效、条件温和、成本低廉、一步到位、定点合成、适用性广的二氟甲基吡啶衍生物的合成方法和由该方法制备得到的新型的二氟甲基吡啶衍生物。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一方面，本专利技术提供一种式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，包括：在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，在碱以及添加剂的存在下，式I所示的肟酯化合物与式II所示的烯酮化合物在室温下反应得到式III化合物；所述强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂；所述添加剂选自异丙醇、异丁醇、2-丁醇。其中，R1为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；Ar为芳基、杂芳基或二茂金属复合物；所述烷基、芳基、杂芳基、二茂金属复合物可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。所述二茂金属复合物中的金属为镁、锰、铅、铁、钛、锆、镍或锡。进一步地，所述合成方法包括：步骤1)室温下，在惰性气体保护下，将一价铜催化剂、碱以及添加剂混合，并加入有机溶剂，得到混合溶液；步骤2)向步骤1)得到的混合溶液中加入式I化合物和式II化合物反应，得到式III化合物。进一步地，所述步骤1)还包括加入配体，所述配体为磷配体或氮配体。更进一步地，所述磷配体选自三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁DPPF、1,4-双(二苯膦)丁烷DPPB、.(±)-2,2'-双二苯基膦-1,1'-联萘BINAP、三叔丁基膦、三-4-三氟甲基苯基膦(4-CF3Ph)3P、三环己基膦PCy3；所述氮配体选自2,2-联吡啶BPY、2,2'-二氨基-1,1'-联萘。进一步地，所述碱是分批加入的，所述步骤2)还包括加入所述碱。进一步地，所述R1为C6-12芳基或C1-9杂芳基；所述芳基、杂芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。更进一步地，所述R1为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；所述苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基和吲哚基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。进一步优选地，所述R1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或萘基。进一步地，所述R2为H、C1-8烷基、C6-12芳基或C1-9杂芳基；所述烷基、芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。更进一步地，所述R2为H、C1-4烷基或苯基；所述C1-4烷基、苯基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。进一步优选地，所述R2为氢、甲基、苯基。进一步地，所述Ar为C6-12芳基、C1-10杂芳基或二茂铁复合物；所述芳基、杂芳基和二茂铁复合物可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。更进一步地，所述Ar为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基或二茂铁；所述苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基和二茂铁可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。进一步优选地，所述Ar为对甲基苯基、苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、萘基、呋喃基或二茂铁。进一步地，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或二者的混合溶剂。更进一步地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚等。进一步优选地，所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。一步地，所述卤化亚铜选自CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、Cu(CH3CN)4PF6、硝酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氟化亚铜、硫酸亚铜等、碳酸亚铜等。进一步地，所述卤化亚铜为CuBr。进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，一种式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，包括：在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，在碱以及添加剂的存在下，式I所示的肟酯化合物与式II所示的烯酮化合物在室温下反应得到式III化合物；

【技术特征摘要】
1.一种式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，一种式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，包括：在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，在碱以及添加剂的存在下，式I所示的肟酯化合物与式II所示的烯酮化合物在室温下反应得到式III化合物；其中，R1为烯基、炔基、芳基或杂芳基；R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；Ar为芳基、杂芳基或二茂金属复合物；所述烷基、芳基、杂芳基、二茂金属复合物可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代；所述二茂金属复合物中的金属为镁、锰、铅、铁、钛、锆、镍或锡。2.根据权利要求1所述的式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，还包括，在配体存在下，所述式I所示的肟酯化合物与式II所示的烯酮化合物在室温下反应得到式III化合物，其中，所述配体为磷配体或氮配体。3.根据权利要求1或2所述的式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为C6-12芳基或C1-8杂芳基；所述芳基、杂芳基进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。所述Ar为C6-12芳基、C1-10杂芳基或二茂铁复合物；所述芳基、杂芳基和二茂铁复合物进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。4.根据权利要求1或2所述的式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述R1为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；所述苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基和吲哚基进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。5.根据权利要求1或2所述的式III所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述R2为H、C1-4烷基或苯基；所述C1-4烷基、苯基、萘基进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基...

【专利技术属性】
技术研发人员：白大昌，代洪雪，李兴伟，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41