乙酰卡托普利的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提供一种乙酰卡托普利的制备方法。采用硫代乙酸与甲基丙烯酸加成后经拆分，再与氯化亚砜酰氯化制备卡托普利中间体“D‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰氯”的工艺，通过多次试验，采用无机溶剂水替代有机溶剂丙酮，提高制备工艺的安全性，降低环境污染。此外，通过半量(或全量)拆分的方法筛选拆分剂，提高筛选效率，减少筛选次数。再者，改进回收系统,降低物料投入,提高贵重原料的利用率,并显著降低污染物的排放。再者，确定工艺控制过程中的温度、压力、反应时间等工艺条件，从而确保产业化生产的质量稳定性。

Preparation of acetyl Kato Pury

The invention relates to the field of medicine technology, and provides a preparation method of acetyl Kato Pury. Using thioacetic acid and methacrylic acid, the process of preparing \D acetyl thioacetyl 2 chloroacetyl chloride\ by chlorination of sulfonyl chloride and chlorinated sulfonyl chloride was prepared. Through several experiments, the inorganic solvent water was used instead of the organic solvent acetone to improve the safety of the preparation process and reduce the environmental pollution. In addition, a half volume (or total) resolution method was used to screen the resolution agent, improve the screening efficiency and reduce the number of screening. Moreover, improve the recovery system, reduce material input, increase the utilization rate of valuable raw materials, and significantly reduce pollutant emissions. Furthermore, the temperature, pressure, reaction time and other technological conditions in the process control are determined to ensure the quality stability of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
乙酰卡托普利的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种乙酰卡托普利的制备方法。
技术介绍
卡托普利(I,captopril)是第一个临床应用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要用于高血压、心衰等疾病的治疗。本专利技术产品卡托普利中间体“3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯”简称“乙酰卡托普利”是制备卡托普利原料药的关键中间体，主要用于制备卡托普利原料药。目前国内外卡托普利中间体的制备一般采用有机溶剂丙酮作为溶剂，丙酮是易燃物质，危险性高而且容易造成环境污染。丙酮在危险化学品分类中属于第3.1类低闪点易燃液体，极易挥发引起爆炸燃烧，使用很不安全。同时丙酮还属于易制毒化学品，国家管制厉害。采用传统工艺生产乙酰卡托普利，危险性高、对环境污染严重、生产成本相应也较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服上述技术问题，提供一种乙酰卡托普利的制备方法。采用无毒、无污染、使用安全、资源广泛的无机溶剂-水替代传统乙酰卡托普利生产工艺中的有机溶剂-丙酮，解决传统制备工艺中危险性高、对环境污染大等问题，生产成本降低30％，安全可靠、节能环保。本专利技术的技术问题主要通过下述技术方案得以解决：乙酰卡托普利，即3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，为医药中间体，主要用于生产卡托普利原料药等，其工艺流程包括以下步骤：1)加成酸合成向反应釜中投入计算好的硫代乙酸和甲基丙烯酸，常压下搅拌升温至45～50℃，引发反应后停止加热，反应放热自动升温至90～98℃，回流反应，反应1小时后将剩余甲基丙烯酸分六次加完，每隔0.5小时加1次。加完后保温120～130℃反应4小时，然后降温至50℃，开启水泵负压脱除前沸物(过量的硫代乙酸等)，并逐渐升温至140℃，停止加热。降温后加成酸产品装桶。前沸物用碱液吸收后送废水处理。反应方程式为：2)拆分将拆分剂用水配制15％±0.2溶液，降温至15～20℃，滴加加成酸，4小时滴完，滴完后保温30min，降温至0～-5℃，结晶12小时，甩滤，滤饼用冰水洗涤，得湿品D盐。反应方程式为：3)D盐游离向反应釜中加入工艺水和31％盐酸，降温至20℃以下，投入D盐湿品，搅拌并控温在15～20℃条件下反应1小时，测PH值，应小于3.0，否则补加盐酸至规定PH值，加入二氯甲烷提取，搅拌15min，静置30min，分层，如此再用二氯甲烷提取3次。油层合并脱溶，得D-加成酸，二氯乙烷溶剂回收，水层去碱化后回收拆分剂。反应方程式为：4)母液游离反应釜中投入一批拆分母液，降温至15～20℃，滴加31％盐酸，滴毕，测PH值，应小于3.0，否则补加盐酸至规定PH值。加入二氯甲烷提取，搅拌15min，静置30min，分层，如此再提取3次。油层合并脱溶，得L-加成酸，溶剂回收。反应方程式为：5)消旋化反应釜中投入L-酸及催化剂，搅拌升温至90～100℃，保温反应5～6小时，经取样检测合格后，降温至20～30℃，加入水搅拌洗涤30min后，再加入二氯甲烷搅拌提取15min，静置30min，分层，水相再用二氯甲烷提取三次。油层合并脱溶，得到消旋加成酸，溶剂回收，水相去污水处理。反应方程式为：6)回收拆分剂反应釜中加入一批游离水层，投入片碱，常温下搅拌并反应1小时，测PH值，应大于10，否则补加片碱至规定PH值。碱化液先常压精馏脱水至体积为原来的1/2左右，精馏得水中的拆分剂含量≤0.1％，作为工艺水回收套用。浓缩液去减压蒸馏拆分剂水溶液，蒸干后再用工艺水提馏3次，最后一次检测蒸出水液中拆分剂含量≤2.0％。合并蒸出的拆分剂溶液，检测含量应在15％±0.2。拆分剂溶液套用去拆分，蒸馏残液去废水处理。反应方程式为：7)酰氯化反应釜中投入D-酸，常温下滴加SOCl2，1小时滴完，常温下保温反应16小时，反应尾气(HCl、SO2)用氨水吸收。反应完毕后，用水喷射泵减压(-0.095MPa)脱除过量SOCl2及HCl，釜温缓慢升温至80℃左右，再降温至50℃以下，改用组合真空泵，减压蒸馏乙酰卡托普利至基本无产品蒸出，得产品(S)-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯。少量蒸馏残液降温后排出，焚烧处理。反应尾气经稀氨水吸收后，再经浓缩、结晶、离心过滤，回收NH4Cl及NH4HSO3副产品。母液及蒸出水去配氨水循环套用。反应方程式为：8)乙酰卡托普利合成反应釜中投入1200kg纯化水，搅拌下投入L-脯氨酸195kg，室温搅拌溶解，然后降温至-5～0℃，开始同时滴加D-酰氯和碱溶液(140kg片碱溶于800kg水)，控制滴加过程PH＝8～9，约70～90min滴完，滴加温度为-5～0℃，滴加完毕后-5～0℃保温反应1小时，再升至常温，开始滴加盐酸(31％盐酸260kg溶于150kg水中)，控制终点PH值为0.5～1.0，约2小时滴完。然后降温至-5～-3℃析晶1小时，趁冷离心过滤，滤饼用2×200kg冰水洗涤两次，得乙酰卡托普利湿品约520kg，折干420kg。产品不溶于水，经离心分离、洗涤后得到粗品，再烘干，得产品。反应方程式为：该过程产生洗涤水和过滤母液，同时真空干燥时有冷凝水，一并送污水处理站处理。本专利技术的有益效果是：(1)采用无机溶剂水替代传统卡托普利中间体“D-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯”制备工艺中的有机溶剂丙酮，解决了传统制备工艺中危险性高、对环境污染大等问题，降低了生产成本。对传统的工艺路线进行了改进，采用硫代乙酸与甲基丙烯酸加成后经拆分，再与氯化亚砜酰氯化制备卡托普利中间体“D-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯”的工艺，经过多次试验，首先采用无污染、使用安全、来源充足的无机溶剂——水作为溶剂，不仅大大降低了生产成本，而且降低了污染、并且安全可靠。(2)提出了一种在溶剂固定的情况下来筛选拆分剂的方法，提高筛选效率，减少筛选次数。采用了半量(或全量)拆分的方法，即拆分剂的用量是被拆分化合物的量的一半(或全部)。具有单一手性中心的外消旋化合物含有两个对映异构体。其中任何单一异构体均占总量的1/2，选择特定的拆分剂，按与单一异构体相同的摩尔数(或2倍)的用量，在特定溶剂中与其定量结合成盐析出。另一构型的异构体因在该溶剂中无拆分剂可结合(半量拆分)或与拆分剂形成的盐溶于该溶剂(全量拆分)，从而达到分离的目的。在溶剂固定的情况下来筛选拆分剂，主要是将不同的△Rf值与产率、比旋光、光学纯度进行对比，最终确定拆分用的最佳拆分剂，提高筛选效率，减少筛选次数。(3)改进了回收工艺，所用溶剂和拆分剂都可以回收后回用，减少溶剂和拆分剂贮运和消耗量，实现所有溶剂和拆分及的回收利用，减少了溶剂和拆分剂贮运和消耗量，减少了环境污染，降低物料投入生产成本，提高贵重原料的利用率,并显著降低污染物的排放，生产成本和目前国内先进企业相比较下降30％以上。附图说明图1为本专利技术工艺流程图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明，而不是限制本专利技术。实施例1：乙酰卡托普利，即3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，为医药中间体，主要用于生产卡托普利原料药等，其工艺流程包括以下步骤：1)加成酸合成向反应釜中投入计算好的硫代乙酸和甲基丙烯酸，常压下搅拌升温至45～50℃，引发反应后停止加热，反应放热自动升温至90～98℃，回流反应，反应1小时后将剩余甲基丙烯酸分六次加完，每隔0.5小时加1次。加完后保温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.乙酰卡托普利的制备方法，即3‑乙酰硫基‑2‑甲基丙酰氯，为医药中间体，主要用于生产卡托普利原料药等，其特征在于，包括以下步骤：1)加成酸合成向反应釜中投入硫代乙酸和甲基丙烯酸，常压下搅拌升温至45～50℃，引发反应后停止加热，反应放热自动升温至90～98℃，回流反应，反应1小时后将剩余甲基丙烯酸分六次加完，每隔0.5小时加1次；加完后保温120～130℃反应4小时，然后降温至50℃，开启水泵负压脱除前沸物，并逐渐升温至140℃，停止加热；降温后加成酸产品装桶，前沸物用碱液吸收后送废水处理；2)拆分将拆分剂用水配制15％±0.2溶液，降温至15～20℃，滴加加成酸，4小时滴完，滴完后保温30min，降温至0～‑5℃，结晶12小时，甩滤，滤饼用冰水洗涤，得湿品D盐；3)D盐游离向反应釜中加入工艺水和31％盐酸，降温至20℃以下，投入D盐湿品，搅拌并控温在15～20℃条件下反应1小时，测PH值，应小于3.0，否则补加盐酸至规定PH值，加入二氯甲烷提取，搅拌15min，静置30min，分层，如此再用二氯甲烷提取3次；油层合并脱溶，得D‑加成酸，二氯乙烷溶剂回收，水层去碱化后回收拆分剂；4)母液游离反应釜中投入一批拆分母液，降温至15～20℃，滴加31％盐酸，滴毕，测PH值，应小于3.0，否则补加盐酸至规定PH值；加入二氯甲烷提取，搅拌15min，静置30min，分层，如此再提取3次；油层合并脱溶，得L‑加成酸，溶剂回收；5)消旋化反应釜中投入L‑酸及催化剂，搅拌升温至90～100℃，保温反应5～6小时，经取样检测合格后，降温至20～30℃，加入水搅拌洗涤30min后，再加入二氯甲烷搅拌提取15min，静置30min，分层，水相再用二氯甲烷提取三次；油层合并脱溶，得到消旋加成酸，溶剂回收，水相去污水处理；6)回收拆分剂反应釜中加入一批游离水层，投入片碱，常温下搅拌并反应1小时，测PH值，应大于10，否则补加片碱至规定PH值；碱化液先常压精馏脱水至体积为原来的1/2左右，精馏得水中的拆分剂含量≤0.1％，作为工艺水回收套用；浓缩液去减压蒸馏拆分剂水溶液，蒸干后再用工艺水提馏3次，最后一次检测蒸出水液中拆分剂含量≤2.0％；合并蒸出的拆分剂溶液，检测含量应在15％±0.2；拆分剂溶液套用去拆分，蒸馏残液去废水处理；7)酰氯化反应釜中投入D‑酸，常温下滴加SOCl2，1小时滴完，常温下保温反应16小时，反应尾气HCl、SO2用氨水吸收；反应完毕后，用水喷射泵减压，压力‑0.095MPa脱除过量SOCl2及HCl，釜温缓慢升温至80℃左右，再降温至50℃以下，改用组合真空泵，减压蒸馏乙酰卡托普利至基本无产品蒸出，得产品(S)‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酰氯；少量蒸馏残液降温后排出，焚烧处理；反应尾气经稀氨水吸收后，再经浓缩、结晶、离心过滤，回收NH4Cl及NH4HSO3副产品；母液及蒸出水去配氨水循环套用；8)乙酰卡托普利合成反应釜中投入1200kg纯化水，搅拌下投入L‑脯氨酸195kg，室温搅拌溶解，然后降温至‑5～0℃，开始同时滴加D‑酰氯和碱溶液，控制滴加过程PH＝8～9，约70～90min滴完，滴加温度为‑5～0℃，滴加完毕后‑5～0℃保温反应1小时，再升至常温，开始滴加盐酸，控制终点PH值为0.5～1.0，2小时滴完；然后降温至‑5～‑3℃析晶1小时，趁冷离心过滤；产品不溶于水，经离心分离、洗涤后得到粗品，再烘干，得产品；该过程产生洗涤水和过滤母液，同时真空干燥时有冷凝水，一并送污水处理站处理。...

【技术特征摘要】
1.乙酰卡托普利的制备方法，即3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，为医药中间体，主要用于生产卡托普利原料药等，其特征在于，包括以下步骤：1)加成酸合成向反应釜中投入硫代乙酸和甲基丙烯酸，常压下搅拌升温至45～50℃，引发反应后停止加热，反应放热自动升温至90～98℃，回流反应，反应1小时后将剩余甲基丙烯酸分六次加完，每隔0.5小时加1次；加完后保温120～130℃反应4小时，然后降温至50℃，开启水泵负压脱除前沸物，并逐渐升温至140℃，停止加热；降温后加成酸产品装桶，前沸物用碱液吸收后送废水处理；2)拆分将拆分剂用水配制15％±0.2溶液，降温至15～20℃，滴加加成酸，4小时滴完，滴完后保温30min，降温至0～-5℃，结晶12小时，甩滤，滤饼用冰水洗涤，得湿品D盐；3)D盐游离向反应釜中加入工艺水和31％盐酸，降温至20℃以下，投入D盐湿品，搅拌并控温在15～20℃条件下反应1小时，测PH值，应小于3.0，否则补加盐酸至规定PH值，加入二氯甲烷提取，搅拌15min，静置30min，分层，如此再用二氯甲烷提取3次；油层合并脱溶，得D-加成酸，二氯乙烷溶剂回收，水层去碱化后回收拆分剂；4)母液游离反应釜中投入一批拆分母液，降温至15～20℃，滴加31％盐酸，滴毕，测PH值，应小于3.0，否则补加盐酸至规定PH值；加入二氯甲烷提取，搅拌15min，静置30min，分层，如此再提取3次；油层合并脱溶，得L-加成酸，溶剂回收；5)消旋化反应釜中投入L-酸及催化剂，搅拌升温至90～100℃，保温反应5～6小时，经取样检测合格后，降温至20～30℃，加入水搅拌洗涤30min后，再加入二氯甲烷搅拌提取15min，静置30min，分层，水相再用二氯甲烷提取三次；油层合并脱溶，得到消旋加成酸，溶剂回收，水相去污水处理；6)回收拆分剂反应釜中加入一批游离水层，投入片碱，常温下搅拌并反应1小时，测PH值，应大于10，否则补加片碱至规定PH值；碱化液先常压精馏脱水至体积为原来的1/2左右，精馏得水中的拆分剂含量≤0.1％，作为工艺水回收套用；浓缩液去减压蒸馏拆分剂水溶液，蒸干后再用工...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡蒙德，熊伟，
申请(专利权)人：金溪斯普瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36