比率计量的脉冲CEST成像制造技术

技术编号:18609276 阅读:299 留言:0更新日期:2018-08-04 22:46
本发明专利技术涉及在CEST‑MR成像中具有移动质子库的外源试剂在生成基于化学交换旋转转移的CEST对比度中的用途,以及基于比率计量的CEST‑MR方法,其包括使用这些外源试剂建立基于CERT的不依赖于浓度的CEST MR成像,以及作为反应试剂建立基于CERT的非浓度依赖性的响应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】比率计量的脉冲CEST成像专利
本专利技术涉及基于脉冲化学交换依赖性饱和转移(CEST)的磁共振成像(MRI)领域。具体而言,它涉及用于脉冲CEST-MRI的外源CEST剂以提供基于旋转转移的CEST对比度,并且涉及基于比率的CEST-MR方法,其将脉冲成串饱和方案施加于外源CEST剂的单一库,以获得非浓度依赖性的CEST对比度。现有技术化学交换饱和转移(CEST)模式是最近引入的基于使用含有一个或多个可交换质子库的分子(CEST剂或CEST系统,如本文可互换使用的)的成像方法。CEST成像技术依赖于高分辨率NMR中已知的现象,即双共振实验,其中以移动质子的化学位移为中心或靠近移位质子的化学位移的第二射频(rf)场的应用使得饱和它们的共振成为可能,从而产生饱和磁化,通过化学交换将其转移到“整体(bulk)”水中,从而确定整体水信号的净减少,其被记录以形成图像。这种效应被称为如本文可互换使用的饱和磁化转移或饱和转移(饱和转移)(ST)效应。然后所得到的MR图像中的对比度由饱和磁化转移的程度确定。与常规MRI剂不同,记录的成像中的对比度是“频率编码的”。事实上,它们促进的水信号强度降低的程度(确定所记录图像中对比度的强度)取决于CEST剂的物理化学性质和仪器参数(通常是所应用的射频场)之间的相互作用(参见例如EnzoTerreno,DanielaDelliCastelliandSilvioAime,EncodingthefrequencydependenceinMRIcontrastmedia:theemergingclassofCESTagents.ContrastMediaMol.Imaging2010,5,78-98)。CEST剂的基本要求是移动质子(或如本文可互换使用的可交换质子)的存在,其具有适当的交换速率(kex)以及与整体水质子的合适的化学位移分离,允许交换位点激活和转移饱和度。粗略地说,饱和度的最佳转移是当kex接近时,其中△ν是两个交换库之间以Hz为单位的化学位移分离。CEST造影剂主要分为抗磁和顺磁体系。在WO00/66180中由Balaban首先提供了低分子量抗磁CEST剂(DIACEST)的合适实例。顺磁CEST剂(PARACEST),主要包括DOTA的大环四酰胺衍生物,提供四个磁等价或假等价的N-H移动质子库,其首先由Sherry报道(参见例如J.Am.Chem.Soc2001;123:1517-1518)。在US8,211,404中首次公开了在基于磁化转移的MRI技术中使用具有属于酰胺官能团的移动质子的碘化射线造影剂。在例如MagneticResonanceImaging.Chem.Rev.2010,110,2960-3018中公开了抗磁和顺磁CEST剂的细节和实例。在CEST剂中,特别的目的类别是由“响应”剂表示的,即具有至少一种可交换质子的造影剂,其饱和转移能力与该试剂分布的微环境的诊断目的的物理化学参数相关。除了用作典型的CEST剂并提供CEST对比度,这些试剂也能够报告所述参数的变化,所述参数通常选自它们所分布的身体器官或区域中pH、温度、代谢物或具体离子浓度、O2或CO2分压、蛋白质或酶的活性,从而用作与这些变化严格相关的具体疾病的有用生物标志物。然而,如本领域所众所周知的,在CEST方法中测量的饱和转移ST的量取决于水和CEST剂的含量,或者换句话说,取决于其在目的器官或组织中的局部绝对浓度。因此,实际上,这些响应剂所表现的特有的响应特性只有在其实际浓度已知时才能被恰当地利用。相反,为了在体内测定中有效利用,CEST响应性造影剂应以非浓度依赖性的模式显示其响应性。目前通过使用包含至少两组磁性非等价质子的CEST剂来实现该任务,其ST效应显示出与目的物理化学参数不同的依赖性。在这种情况下,实际上,基于以下等式可利用标准比率计量方法(RST):由Balaban和Ward首先公开(关于上述等式的任何细节参见例如Magn.Reson.Med.2000,44:799-802,通过引用并入本文),利用由两个不同的共振(或移动质子库)(分别在上面的等式中被确定为位点1和位点2)的选择性辐射诱导的ST效应之间的比较比率,这使得测得的ST量和依次评估的诊断参数值与施用的CEST探针的绝对浓度无关。然而,Balaban方法的可能的利用严格取决于CEST系统的发展,所述CEST系统拥有至少两组具有适当化学位移分离和适当交换率(kex)的磁性非等价质子(对目的参数具有不同响应性)的该系统在生理温度和pH下允许交换位点激活并将饱和转移到整体水中。在这方面,主B0场对两个移动质子共振的化学位移分离起到重要作用;确实最强的B0场导致更宽的赫兹分离,而低场例如在0.5和3T之间(即目前允许用于临床应用的那些)对所述分离是有害的。因此,在目前的临床应用中,Balaban方法在低B0场的实际可利用性仍然具有挑战性,尤其是对于现有技术的典型地具有两个可用饱和共振之间的降低的Hz分离的抗磁CEST剂而言。在J.Am.Chem.Soc.2014,136,14333中公开了一种替代方法,其包括获得随RF辐射脉冲功率变化的具有单组移动质子的CEST试剂的比例ST效应。通过使用这种方法,通过使用碘苯吡啶作为pH响应性CEST剂,在体外和体内条件下获得对pH的非浓度依赖性的评估。Balaban方法和上述方法依赖于对连续波(CW)饱和方案的利用,典型地使用单一长偏共振RF辐射,然而由于它们的特定吸收率(SAR)限制,其对临床扫描仪的适用性有限。在MagnResonMed2008,60,834和MagnResonMed2011,65,1620中公开了通过使用重复短RF脉冲的辐射方案解决SAR和硬件问题的脉冲CEST成像方案。例如在MagnResonMed2011,66,1100-1108中公开的,由Gochberg及其同事观察到振荡CEST对比组分的存在主要受以缓慢交换用脉冲CEST方案饱和的内源系统的缓慢交换质子(交换率<100Hz)的自旋磁化的旋转效应的控制。在脉冲CEST实验中旋转与饱和转移效应的分离被称为化学交换旋转转移(CERT)。然后,例如在ResonMed2012,68:711-719中,由相同的作者建立了在不同辐照翻转角处使用脉冲CEST序列所获得的旋转CEST对比度和交换移动质子库的交换速率Ksw之间存在依赖关系,其中多重翻转角θ值处的CEST对比度的比率被用于消除慢交换内源酰胺和胺质子所显示的Ksw值的定量评估中的浓度项。然而,在引用的文章中,这些作者指出,与如承认交换速率小于100Hz的“聚焦的内源性胺交换”相比,所观察到的旋转效应在快速交换条件下被消除了,并且“CEST对比度的振荡分量在高达500和1000Hz的交换率下不存在”(参见MagnResonMed2011,66,1100,例如第1107页和图6)。专利技术概述我们现在已经发现,通过使用外源CEST剂可以获得受自旋磁化的旋转效应控制的CEST对比度。具体而言,我们已经鉴定了当施加具有频率集中(或接近)于外源试剂的移动质子的化学位移的脉冲串饱和方案作用于所述单一质子频率时,提供通过影响水信号的自旋磁化的旋转效应(或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种CEST‑MR方法,其包括:i)将具有不同翻转角的成串饱和方案的射频(RF)辐射脉冲施加于样品中的外源CEST剂的单一质子频率,以诱导基于CERT的饱和转移效应(ST效应);和ii)检测来自所述样品的基于CERT的CEST信号。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.23 EP EP15202355.21.一种CEST-MR方法,其包括:i)将具有不同翻转角的成串饱和方案的射频(RF)辐射脉冲施加于样品中的外源CEST剂的单一质子频率,以诱导基于CERT的饱和转移效应(ST效应);和ii)检测来自所述样品的基于CERT的CEST信号。2.权利要求1所述的CEST-MR方法,其中所述方法是基于比率计量的。3.权利要求2所述的CEST-MR方法,其包括计算随不同RF辐射脉冲翻转角变化的ST效应的比率计量值。4.权利要求2或3中任一项所述的CEST-MR方法,其包括:a)以不同的翻转角并以恒定的B1平均功率水平(B平均功率)将成串饱和RF辐射脉冲施加于外源CEST剂的单一移动质子频率;b)检测基于CERT的CEST信号;c)通过比较在不同RF辐射脉冲翻转角测得的ST效应值来计算ST效应的比率计量值;d)确定非浓度依赖性的CEST值。5.权利要求4所述的CEST-MRI方法,其中步骤c)包括通过利用等式(3)计算脉冲的RF翻转角的比率计量6.权利要求4所述的CEST-MR方法,其中使用非浓度依赖性的CEST值来提供非浓度依赖性的CEST图像。7.权利要求4所述的CEST-MR方法,其中使用非浓度依赖性的CEST值来提供非浓度依赖性的参数图像。8.权利要求1-7中任一项所述的CEST-MR方法,其中外源CEST剂是抗磁性的。9.权利要求8所述的CEST-MR方法,其中抗磁性剂是具有至少一个酰胺质子的射线造影剂。10.权利要求9所述的CEST-MR方法,其中射线造影剂是式(I)的碘化造影剂,其中:A、D和E彼此相同或不同,选自式-CON(R)R1、-COOH、-CONH2和–(CH2)0-1N(R)-COR2的组;其中:R彼此独立地为H或R1;R1是任选被一个或多个羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5羟基烷氧基取代的C1-C6烷基,或碳水化合物残基;和R2是任选被一个或多个羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5羟基烷氧基间隔的C1-C6烷基;和或式(II)的碘化造影剂,其中:A、D和E如上所定义,B和B’彼此相同或不同,代表共价键或选自式-CON(R)-、-N(R)CO-和-N(COR3)-的基团的组,其中:R如上所述;R3是H或者C1-C3烷基,其任选被一个或多个羟基取代;和X是C1-C6亚烷基,其任选被选自–O-、-N-和-S-的基团间隔,并且任选被被一个或多个羟基取代,条件是在上述式(I)和(II)中至少一个R是H。11.权利要求11所述的CEST-MR方法,其中射线造影剂是选自由以下组成的组:碘帕醇、碘克沙醇、碘海醇、碘佛醇、碘美普尔、碘普胺碘代酰胺及其可能的组合。12.权利要求6所述的CEST-MR方法,其用于获得人或动物的身体器官、区域、流体或组织的非浓度依赖性的基于CERT的CEST-MRI图像,所述方法包括:a)以不同的翻转角并以恒定值的B平均功率将成串RF辐射...

【专利技术属性】
技术研发人员:S·艾米D·L·隆戈S·克罗姆博塞拉L·科恩索里诺F·阿莱娜
申请(专利权)人:伯拉考成像股份公司
类型:发明
国别省市:意大利,IT

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