制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其固态形式的方法技术

本披露涉及用于制备(3S，4R)‑3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1，2‑a]吡咯并[2，3‑e]吡嗪‑8‑基)‑N‑(2，2，2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺、其固态形式、和相应的药物组合物的方法、治疗(包括治疗类风湿性关节炎)的方法、试剂盒、合成方法、以及由方法表征的产品(products‑by‑process)。

Preparation of (3S, 4R) -3- ethyl -4- (3H- imidazole and [1, 2-a] pyrrole and [2, 3-e] pyrazine -8- based) -N- (2, 2, 2- three fluoroethyl) pyrrolidine methyl amide and its solid form method

This disclosure involves the methods and kits of 3S (3S, 4R) 3 ethyl acetate 4, (2, 2, 2, three fluoroethyl) pyrrolidine 1 polyformamide (2, 2, 2, three fluoroethyl), and the corresponding pharmaceutical composition, treatment (including the treatment of rheumatoid arthritis) The synthesis method, and the product represented by the method (products by by process).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其固态形式的方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月16日提交的美国临时申请号62/242,797的权益；并要求2015年12月15日提交的美国临时申请号62/267,672的权益；并要求2016年2月29日提交的美国临时申请号62/301,537的权益；并要求2016年6月20日提交的美国临时申请号62/352,380的权益；其全部通过引用整体并入本文。
本披露涉及：(a)制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(在此称为“化合物1”)的方法，(b)在化合物1的制备中使用的中间体和制备中间体的方法；(c)化合物1的固态形式，(d)包含化合物1的一种或多种固态形式和任选地一种或多种另外的治疗剂的药物组合物；(e)通过将化合物1的一种或多种固态形式给予至有需要的受试者来治疗Janus激酶相关病症(包括类风湿性关节炎)的方法；(f)包含第一药物组合物和任选的第二药物组合物的试剂盒，该第一药物组合物包含化合物1的固态形式，该第二药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂；(g)用于制备化合物1的固态形式的方法；以及(h)根据这些方法制备的化合物1的固态形式。专利技术背景(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(“化合物1”)首次披露于国际申请WO2011/068881A1中，其通过引用整体并入本文。该化合物具有作为Janus激酶(“JAK”)抑制剂，特别是作为JAK-1抑制剂的活性。正在进行临床试验以评估该化合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。化合物1的固态形式以及具有可接受的固态性质(包括化学稳定性、热稳定性、溶解度、吸湿性和/或粒度)的相应药物配制品的分离和商业规模制备，化合物可制造性(包括产率、结晶过程中的杂质排斥、过滤性能、干燥性质和研磨性质)，和配制可行性(包括在压片期间对压力或压缩力的稳定性)提出了许多挑战，这将在下面更详细地讨论。因此，目前需要化合物1的一种或多种固态形式，这些形式具有这些性质的可接受的平衡，并可用于制备药学上可接受的固体剂型。此外，目前已知的用于制备化合物1的方法涉及使用特别危险的试剂，例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷或重氮甲烷，且不形成结晶产物。因此，对制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法仍存在需求，所述方法避免使用特别危险的试剂，并且可以形成结晶产物和结晶中间体。另外，理论上可以通过缓释骨架系统实现持续的血浆峰浓度。然而，当这样的系统由亲水聚合物如HPMC制成时，它们很少提供pH依赖性可溶性药物的不依赖于pH的药物释放，并且除了实际上不可溶解的药物外，它们通常不能实现零级释放。出人意料地发现，当在该系统中使用酒石酸作为pH调节剂时，无论环境的pH如何，其允许化合物1以稳定的速率释放。意外发现，随着含有亲水聚合物骨架系统的片剂的侵蚀，化合物1与HPMC反应，产生较厚的凝胶层，该凝胶层减慢片剂中化合物1的释放。所得到的凝胶层提供了适合化合物1溶解的环境。专利技术概述在一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：a)使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物其中PG是保护基；b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应以产生具有式(V)的化合物其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物e)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：f)使具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：a)使具有式(Ib)的化合物与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应以形成具有式(IIa)的化合物其中Cbz是羧基苄基；b)使该具有式(IIa)的化合物与溴化锂和磺酸接触以形成具有式(IIIa)的化合物c)使该具有式(IIIa)的化合物与具有式(IVa)的化合物在叔丁醇锂的存在下反应以形成具有式(Va)的化合物其中R2是甲基或乙基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(Va)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VIa)的化合物e)使该具有式(VIa)的化合物脱保护以形成具有式(VII)的化合物f)使该具有式(VII)的化合物与盐酸接触以形成具有式(VIIa)的化合物g)使该具有式(VIIa)的化合物与2，2，2-三氟乙胺在羰基二咪唑的存在下反应以产生化合物1。在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1的方法。该方法包括：a)使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物其中PG是保护基；b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应以严生具有式(V)的化合物其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物e)使该具有式(VI)的化合物脱保护以形成具有式(VII)的化合物且使该具有式(VII)的化合物与盐酸接触以形成该具有式(VIIb)的化合物f)使该具有式(VIIb)的化合物与碱接触以形成该具有式(VII)的化合物；g)使该具有式(VII)的化合物与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1；h)使化合物1与L-酒石酸接触以形成化合物1的酒石酸盐；且i)使酒石酸盐与碳酸钠和碳酸氢钠接触以形成化合物1。在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：a)使具有式(XIa)的化合物：转化成具有式(I)的化合物：其中PG是保护基；b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物c)使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；d)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应以产生具有式(V)的化合物其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；e)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物f)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：且g)使具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生化合物1。在另一个方面中，本披露涉及具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(3S，4R)‑3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1，2‑a]吡咯并[2，3‑e]吡嗪‑8‑基)‑N‑(2，2，2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺的一种结晶水合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.16 US 62/242797;2015.12.15 US 62/267672;201.(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的一种结晶水合物。2.如权利要求1所述的结晶水合物，其中该水合物是半水合物。3.如权利要求1或2所述的结晶水合物，该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ处的峰。4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有选自下组的至少一种特征，该组由以下组成：a)X-射线粉末衍射图，基本上如图3C所示；b)热重分析图，基本上如图4E所示；c)差示扫描量热图，基本上如图5C所示；d)水分吸附等温线图，基本上如图6B所示；e)正交晶格类型，该类型具有P212121空间群、单位晶胞a值为约单位晶胞b值为约且单位晶胞c值为约以及f)a)至e)的任何组合。5.如权利要求1所述的结晶水合物，该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ和12.0±0.2度2θ处的峰。6.如权利要求1或权利要求5所述的结晶水合物，其中该结晶水合物具有选自下组的至少一种特征，该组由以下组成：a)X-射线粉末衍射图，基本上如图3B所示；b)热重分析图，基本上如图4D所示；c)差示扫描量热图，基本上如图5B所示；以及d)a)至c)的任何组合。7.无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。8.(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的一种结晶无水物。9.如权利要求8所述的结晶无水物，该结晶无水物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ和20.3±0.2度2θ处的峰。10.如权利要求8或权利要求9所述的结晶无水物，其中该结晶无水物具有选自下组的至少一种特征，该组由以下组成：a)X-射线粉末衍射图，基本上如图3J所示；b)热重分析图，基本上如图4I所示；c)差示扫描量热图，基本上如图5E所示；d)水分吸附等温线图，基本上如图6D所示；e)正交晶格类型，该类型具有P21212空间群、单位晶胞a值为约单位晶胞b值为约且单位晶胞c值为约以及f)a)至e)的任何组合。11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的固态形式，其中该固态形式选自下组，该组由以下组成：a)如权利要求1至6中任一项所述的结晶水合物；b)如权利要求7所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；以及c)如权利要求8至10中任一项所述的结晶无水物。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计高于约90％的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺选自下组，该组由以下组成：a)(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ和21.7±0.2度2θ处的峰；b)(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ和12.0±0.2度2θ处的峰；c)无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；以及d)(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物，该结晶无水物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在8.0±0.2度2θ、9.7±0.2度2θ、14.2±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、和20.3±0.2度2θ处的峰。13.一种药物组合物，其包含(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-酒石酸甲酰胺、从约10w/w％至约35w/w％的有机酸、及药学上可接受的载体，该有机酸选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及其组合。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中该酒石酸盐是结晶(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-四水合酒石酸甲酰胺。15.如权利要求13或权利要求14所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.9±0.2度2θ、6.8±0.2度2θ、和14.1±0.2度2θ处的峰。16.如权利要求13至15中任一项所述的药物组合物，其中该酒石酸盐具有选自下组的至少一种特征，该组由以下组成：a)X-射线粉末衍射图，基本上如图3D所示；b)热重分析图，基本上如图4F所示；c)差示扫描量热图，基本上如图5D所示；d)水分吸附等温线图，基本上如图6C所示；以及e)a)至d)的任何组合。17.如权利要求13至16中任一项所述的药物组合物，其中在该组合物中按重量计高于约90％的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是结晶(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-四水合酒石酸甲酰胺。18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至10中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于在患有或易患JAK-1相关的病症的受试者中在所述病症的治疗中使用。19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至10中任一项所述的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，用于在患有或易患选自下组的病症的受试者中在所述病症的治疗中使用，该组由以下组成：类风湿性关节炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、指甲银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃、化脓性汗腺炎、特应性皮炎和系统性红斑狼疮。20.如权利要求18或权利要求19所述的药物组合物，其中该治疗有效量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺选自下组，该组由以下组成：7.5mg每天一次、15mg每天一次、30mg每天一次、和45mg每天一次。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中该(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺是游离碱水合物形式C。22.一种用于制备如权利要求2或权利要求3所述的结晶水合物的方法，该方法包括：将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且开始结晶以提供该结晶水合物。23.如权利要求22所述的方法，其中该开始结晶步骤包括用如权利要求2或权利要求3所述的结晶水合物的晶体接种所述溶剂或溶剂混合物。24.如权利要求22或权利要求23所述的方法，其中该开始结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物，并且用如权利要求2或权利要求3所述的结晶水合物的晶体接种所述溶剂或溶剂混合物。25.如权利要求22至24中任一项所述的方法，其中该方法包括将反溶剂添加至所述溶剂或溶剂混合物中，并且用如权利要求2或权利要求3所述的结晶水合物的晶体接种所述溶剂或溶剂混合物并且混合所述溶剂或溶剂混合物。26.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中该结晶在湿磨机中发生。27.一种用于制备如权利要求5所述的结晶水合物的方法，该方法包括：将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；并且将所述溶剂或溶剂混合物维持在低于15℃的温度持续足以开始该结晶水合物的结晶的时间量。28.如权利要求27所述的方法，其中该过程进一步包括用如权利要求5所述的结晶水合物的晶体接种所述溶剂或溶剂混合物。29.一种用于制备如权利要求7所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的方法，该方法包括使如权利要求5所述的结晶水合物脱水以提供无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。30.一种用于制备如权利要求7所述的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的方法，该方法包括：将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且调节所述溶剂或溶剂混合物的pH至大于约8的pH以开始该无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的沉淀。31.一种用于制备如权利要求8或权利要求9所述的结晶无水物的方法，该方法包括：将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中，其中该溶剂或溶剂混合物包含低于约0.15wt.％的水；并且开始结晶以提供该结晶无水物。32.如权利要求31所述的方法，其中该溶剂或溶剂混合物具有约2.4％或更小的水活度。33.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中该开始结晶步骤包括：a)混合该溶剂或溶剂混合物；b)用如权利要求8或权利要求9所述的结晶无水物的晶体接种该溶剂或溶剂混合物；或c)a)和b)两者。34.一种由权利要求22至26中任一项所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。35.一种由权利要求27或权利要求28所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。36.由权利要求29或权利要求30所述的方法制备的无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。37.一种由权利要求31至33中任一项所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶无水物。38.一种用于制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物其中PG是保护基；b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应以产生具有式(V)的化合物其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物e)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：f)使该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。39.如权利要求38所述的方法，其中步骤e)包括使该具有式(VII)的化合物与酸接触以形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。40.如权利要求38或权利要求39所述的方法，其中该具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐是具有式(Ib)的化合物：其中以如下步骤制备该具有式(Ib)的化合物：(i)使羧基苄基-甘氨酸乙酯与丙烯酸乙酯反应以形成具有式(VIII)的化合物：(ii)保护该具有式(VIII)的化合物以形成具有式(IX)的化合物：其中R3选自下组，该组由以下组成：CF3SO2-；CH3SO2-；和甲苯磺酰基；(iii)在催化剂存在下使该具有式(IX)的化合物与乙基硼酸、乙基溴化镁、或乙基氯化锌中的一种接触以形成具有式(X)的化合物：(iv)水解该具有式(X)的化合物以产生该具有式(XI)的化合物：(v)将该具有式(XI)的化合物转化为该具有式(XII)的化合物：(vi)使该具有式(XII)的化合物与二环己胺接触以形成该具有式(Ib)的化合物；其中Cbz是羧基苄基。41.如权利要求38或权利要求39所述的方法，其中该具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐是具有式(Ia)的化合物：其中以如下步骤制备该具有式(Ia)的化合物：(i)用Lindlar催化剂氢化戊-2-炔酸乙酯以形成(Z)-戊-2-烯酸乙酯；(ii)使(Z)-戊-2-烯酸乙酯与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺反应以形成具有式(XIII)的化合物(iii)使该具有式(XIII)的化合物脱保护以形成具有式(XIV)的化合物(iv)水解该具有式(XIV)的化合物以形成具有式(XV)的化合物(v)使该具有式(XV)的化合物与N-苄氧基羰基氧基琥珀酰亚胺反应以形成具有式(XVI)的化合物(vi)使该具有式(XVI)的化合物与(R)-1-(萘-1-基)乙胺接触以形成该具有式(Ia)的化合物；其中Cbz是羧基苄基；Bn是苄基；并且Et是乙基。42.一种用于制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)使具有式(XIa)的化合物：转化成具有式(I)的化合物：其中PG是保护基；b)使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物c)使该具有式(II)的化合物与无水HBr或无水HCl源接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；d)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应以产生具有式(V)的化合物其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和-OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；e)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物f)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：并且g)使该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。43.如权利要求42所述的方法，其中步骤f)包括使该具有式(VII)的化合物与酸接触以形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。44.如权利要求42或权利要求43所述的方法，其中该保护基是羧基苄基。45.如权利要求42至44中任一项所述的方法，其中该无水HBr或无水HCl源包含不超过0.2％的水(按体积计)。46.如权利要求42至45中任一项所述的方法，其中：步骤b)包括使该具有式(I)的化合物与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应以形成该具有式(II)的化合物；步骤c)在四氢呋喃中进行，并且包括使该具有式(II)的化合物与无水HBr源接触以形成该具有式(III)的化合物；并且步骤d)包括使该具有式(III)的化合物与该具有式(IV)的化合物在叔丁醇锂的存在下反应以产生该具有式(V)的化合物。47.如权利要求46所述的方法，其中该无水HBr源是HBr/HOAc。48.如权利要求38至47中任一项所述的方法，其中该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐选自下组，该组由以下组成：49.如权利要求38至48中任一项所述的方法，该方法进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且开始结晶以提供该结晶水合物；其中该结晶水合物是半水合物。50.如权利要求49所述的方法，其中该结晶半水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在13.4±0.2度2θ、15.1±0.2度2θ、和21.7±0.2度2θ处的峰。51.一种由权利要求49或50所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。52.如权利要求38至48中任一项所述的方法，该方法进一步包括制备(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物，该方法包括：将(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺溶解在包含反溶剂的溶剂或溶剂混合物中；并且将所述溶剂或溶剂混合物维持在低于约15℃的温度持续足以开始该结晶水合物的结晶的时间量；其中该结晶水合物具有特征如下的X射线粉末衍射图：当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时在3.1±0.2度2θ、9.3±0.2度2θ、和12.0±0.2度2θ处的峰。53.一种由权利要求52所述的方法制备的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的结晶水合物。54.如权利要求38至48中任一项所述的方法，该方法进一步包括制备无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，该方法包括使在如权利要求52所述的方法中产生的结晶水合物脱水以给出无定形游离碱(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD阿连，J加延思，MEF穆罕默德，MM马尔赫恩，LF诺尔兹特雷姆，AA奥思曼，MJ罗兹马，L巴加瓦图拉，PJ马罗姆，PT迈尔，AY谢赫，TB博哈特，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国,US