本发明专利技术涉及化合物((2R,2’R)‑双(((四氢‑2H‑吡喃‑4‑羰基)氧基)甲基)1,1’‑己二酰基双(吡咯烷‑2‑甲酸酯)、包含该化合物的药物组合物以及其在治疗其中将获益于消耗血清淀粉样P成分(SAP)的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病和骨关节炎。
D- proline derivative as SAP consumption agent
The invention relates to a compound (((2R, 2 'R) (((2' R)) ((((four hydrogen 2H, pyran pyran 4 carbonyl)) methyl) methyl) 1,1 'hexanoyl double (pyrrolidine 2 carboxylic acid ester), pharmaceutical composition containing the compound, and its use in the treatment of disease or disease that will benefit from the consumption of serum amyloid P component (SAP), the disease or Symptoms include amyloidosis, Alzheimer's disease, type II diabetes and osteoarthritis.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为SAP消耗剂的D-脯氨酸衍生物
本专利技术涉及化合物(2R,2'R)-双(((四氢-2H-吡喃-4-羰基)氧基)甲基)1,1'-己二酰基双(吡咯烷-2-甲酸酯)、含有所述化合物的药物组合物以及其在治疗其中将获益于消耗血清淀粉样P成分(SAP)的疾病或病症中的用途。专利技术背景血清淀粉样P成分(SAP)是仅由肝脏产生、分子量为127,310Da的正常的、结构未突变的、可溶的、非纤维状的组织型血浆糖蛋白。它由5个相同的25,462Da原聚体组成，所述原聚体以盘状构型以环状五聚对称体非共价缔合。每个亚基由扁平β-果冻卷饼(jellyroll)组成，具有紧密束缚的环连接β链，其在完整五聚体的平面B(结合)表面上含有单个钙依赖性配体结合位点。SAP以通过多价相互作用带来的高亲合力(avidity)结合至所有类型的淀粉样蛋白原纤维。这种严格的钙依赖性相互作用导致在所有类型的全部人淀粉状蛋白沉积物中普遍存在人SAP，并因此命名该蛋白(其中P代表血浆)，即该淀粉样蛋白成分的来源。除了其特异性钙依赖性结合特定配体的能力之外，人SAP的关键性质是该蛋白质本身对蛋白酶解的固有抗性。其与淀粉样蛋白原纤维的亲和结合是相互稳定的，强烈保护了原纤维体外抵抗蛋白酶解和吞噬降解1并显著促进淀粉样蛋白的体内持久性2。这些观察结果构成了验证SAP在淀粉样变性中作为治疗靶标的基础(MBPepys&TLBlundell，美国专利6126918，2000年10月3日)。此外，将SAP结合于新生淀粉样蛋白原纤维可强烈促进淀粉样蛋白原纤维生成3-5。欧洲专利申请EP0915088公开了化合物，其是SAP结合至淀粉样蛋白原纤维的竞争性抑制剂，以及它们的制备方法。其中所公开化合物之一是(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]吡咯烷-2-甲酸(CPHPC)。给药这些针对SAP的回文二价配体导致，一旦给药所述化合物，便从循环中快速且几乎完全地消耗了SAP6,7，如WO2003/013508、美国专利号7,045,499；美国专利号7,691,897；和美国专利号8,173,694中所述。该治疗还减少了与所述淀粉状蛋白沉积物相关的SAP的量，但并不除去所有的SAP7。淀粉样蛋白是主要由特征性蛋白质原纤维8以及丰富的蛋白聚糖和糖胺聚糖组成的异常、不溶性的、细胞外沉淀物。大约25种不同的、不相连的、天然可溶的、球状蛋白形成淀粉样蛋白原纤维，其引起不同类型的系统性淀粉样变性但所有的淀粉样蛋白原纤维具有极其相似的形态和相同的交叉-β核心结构。该结构结合刚果红染料分子的有序陈列，其在强交叉偏振光下产生病理性的红绿双折射：淀粉样蛋白的黄金标准诊断准则。一些可溶性的非原纤维的血浆蛋白也可存在于淀粉状蛋白沉积物中，但仅有一种(血清淀粉样P成分(SAP))在所有人淀粉状蛋白沉积物中是普遍存在的，因为其亲合性地、特异性地、钙依赖性地结合至所有类型的淀粉样蛋白原纤维。淀粉状蛋白沉积物破坏受影响的组织和器官的结构和功能，引起严重的疾病，即淀粉样变性。系统性淀粉样变性是由淀粉状蛋白沉积物引起的罕见的致死性病症，所述淀粉状蛋白沉积物可存在于整个机体的结缔组织和血管壁中，以及主要器官的薄壁组织中，但不存在于脑物质本身中。在局部淀粉样变性中，所述淀粉状蛋白沉积物被限制在单个解剖学位点或单个器官/组织系统中。脑淀粉样血管病(其中淀粉状蛋白沉积被局限于脑血管壁)是局部淀粉样变性的最常见和重要的形式。其在痴呆的阿尔茨海默病患者和非痴呆个体中引起相当大比例的脑内出血，并因此其本身是导致痴呆的重要原因。用CPHPC治疗系统性淀粉样变性患者时，一旦给药该药物，便会几乎完全消耗循环的SAP，但是不会除去所有结合至淀粉状蛋白沉积物的SAP7。所述患者在治疗时保持临床稳定，无新的淀粉样蛋白蓄积，且其器官功能得以维持但无淀粉样蛋白的消退，这是由于无法完全去除淀粉样蛋白结合的SAP。由于组织中的淀粉状蛋白沉积物是疾病的直接原因，因此非常需要将它们除去。这种重要的未满足的医疗需求导致专利技术了治疗淀粉样变性的新方法，其中结合淀粉状蛋白沉积物的SAP被用作抗人SAP抗体的靶点。这种抗体无法被安全或有效地给药至具有正常循环浓度的SAP的患者，因为该抗体将结合血浆中的SAP，从而形成损伤组织的免疫复合物，并且所述抗体将在该过程中被消耗，从而使得它们无法结合淀粉样蛋白中的SAP。但是，先前给药CPHPC会消耗循环中的SAP，使得抗-SAP抗体可被安全地输注并保持可用于结合淀粉状蛋白沉积物中剩余的残留SAP。所述抗体与淀粉样蛋白相连的SAP的结合将活化补体系统并使得巨噬细胞吞噬并破坏该淀粉状蛋白沉积物，从而实现临床益处。国际专利申请WO2009/000926公开了共同给药从循环中消耗SAP的化合物与SAP的特异性抗体，从而潜在地治疗淀粉样变性的用途。国际专利申请WO2009/155962公开了小鼠单克隆抗体Abp1并提供了可与消耗循环中的SAP的化合物共同给药以潜在用于治疗淀粉样变性的多种小鼠单克隆抗体的结合和效力数据。国际专利申请WO2011/107480公开了SAP的特异性抗原结合蛋白，尤其是人源化的抗体，以及它们在治疗与淀粉状蛋白沉积相关的疾病中的潜在用途。除了淀粉样变性的罕见临床病症(其明确地由细胞外淀粉状蛋白沉积破坏组织结构和功能直接造成)外，淀粉状蛋白沉积物也存在于两种非常常见且重要的疾病中：阿尔茨海默氏病和II型糖尿病。在后面这些疾病中，所述淀粉状蛋白沉积物是显微镜可见的、分别被局限在脑和胰岛中，并且不知道它们是否或如何分别导致神经变性和糖尿病的发病。因此，阿尔茨海默氏病和II型糖尿病不能被分类为淀粉样变性的形式，而应该被认为是淀粉样蛋白相关疾病。然而，淀粉状蛋白沉积物总存在于其中且该沉积物也总含有SAP15-19。阿尔茨海默氏病的脑中还含有另一种类型的异常不溶性原纤维状蛋白质聚集体，其被称为神经原纤维缠结，且SAP与其紧密结合，如同其紧密结合于淀粉样蛋白一样15-19。带有SAP但不是淀粉样蛋白的神经原纤维缠结存在于其他类型痴呆的脑中，包括额颞叶痴呆。除了并且完全独立于人SAP在淀粉样变性中的作用之外，其结合并进入脑神经元并在体外和体内引起神经元凋亡9-13。已经显示，独特的、药物级纯的人SAP14破坏突触传递，在体外导致器官型啮齿动物脑切片中异常的成对脉冲比和长期的增强作用。因此人SAP的脑神经毒性可导致人类中的神经变性9-12,20。该概念与大多数痴呆的常见风险因素增加了对SAP的脑暴露这一事实一致。因此，年龄(一个关键的风险因素)与老化大脑对正常SAP浓度的延长暴露有关，而非穿透性头损伤和脑出血的主要风险因素导致血液进入大脑，从而急剧增加脑SAP含量。在阿尔茨海默氏病中，SAP在脑中的含量异常高，这是因为其结合淀粉状蛋白沉积物和神经原纤维缠结15-19。在具有神经原纤维缠结但不具有淀粉状蛋白沉积物的其他痴呆中也可能如此。重要的是，据报道，在痴呆的阿尔茨海默氏病患者中的脑SAP含量比死亡时认知未受损的老年受试者的要高，所述老年受试者在尸体解剖时具有或不具有共存的斑块(plaque)和缠结20。脑SAP含量和痴呆20之间显著的正相关性与SAP的致病作本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物，其为：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.27 GB 1518950.91.化合物，其为：2.根据权利要求1的化合物，其为结晶形式。3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物和药学上可接受的赋形剂。4.根据权利要求3的药物组合物，其用于口服给药。5.试剂盒，其包含一种或多种剂型的抗-SAP抗体和一种或多种剂型的权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物。6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物，其用于治疗。7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物，其用于消耗SAP。8.根据权利要求1-4中任一项的化合物或药物组合物，其用于治疗其中将获益于消耗SAP的疾病或病症。9.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：A丹尼斯，O米尔格特，J托姆，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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