NK1受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术解决了提供具有NK1受体拮抗活性并可用于预防和治疗施用抗肿瘤剂伴发的恶心和呕吐的新型化合物的问题。本发明专利技术涉及由式(I)表示的化合物(在该式中，W表示氟原子等，环A表示环烷基等，X1表示CH或N，R表示甲基等，Y表示0至2的数字，并且U1、U2和U3各自独立地表示单键等)或其药理学上可接受的盐。该化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的NK1受体拮抗活性，并可用作施用抗肿瘤剂伴发的恶心和呕吐的预防剂或治疗剂。

NK1 receptor antagonist

The invention solves the problem of providing novel compounds with NK1 receptor antagonistic activity that can be used to prevent and treat nausea and vomiting associated with the application of antineoplastic agents. The present invention relates to compounds expressed by I (in this formula, W is a fluorine atom, ring A is a naphthenic group, X1 represents CH or N, R indicates methyl and so on, Y represents 0 to 2 numbers, and U1, U2 and U3 independently represent single bonds, etc.) or their pharmacologically acceptable salts. The compound or its pharmacologically acceptable salt has excellent NK1 receptor antagonism and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for nausea and vomiting associated with antineoplastic agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NK1受体拮抗剂
本专利技术涉及可用作药物的NK1受体拮抗剂。更具体地说，本专利技术涉及NK1受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其具有P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂活性并可用作癌症化疗引起的恶心和呕吐(CINV)等的预防剂或治疗剂。
技术介绍
当位于延髓外侧网状结构中的呕吐中枢受到刺激时，发生CINV。延髓的最后区和孤束核含有NK1受体，并且NK1受体被认为密切参与呕吐。施用抗肿瘤剂促进消化道中肠嗜铬(EC)细胞的血清素分泌，而血清素通过消化道中的5-羟色胺3(5-HT3)受体直接刺激呕吐中枢。还有，当血清素通过位于第四脑室的最后区中的化学受体触发区(CTZ)刺激呕吐中枢时，发生恶心和呕吐。P物质如血清素存在于消化道的EC细胞中，并且施用抗肿瘤剂促进了它的分泌。近年来，已经揭示，P物质通过CTZ中的NK1受体或通过与中枢神经系统中的NK1受体结合来诱发呕吐，因此NK1受体作为开发止吐剂的靶标已经引起了关注(非专利文献1)。阿瑞吡坦(Aprepitant)是世界上第一个被批准作为与施用抗肿瘤剂相关的恶心和呕吐的预防剂的选择性NK1受体拮抗剂。关于阿瑞吡坦的作用机制，认为阿瑞吡坦选择性抑制P物质与中枢神经系统中NK1受体的结合，所述P物质与中枢神经系统中NK1受体的结合是CINV的诱发途径之一，并由此预防CINV。阿瑞吡坦已经作为CINV的预防剂投放市场(非专利文献2)。已知阿瑞吡坦通过细胞色素P450(CYP)3A4代谢。还有，已知阿瑞吡坦对CYP3A4具有剂量依赖性抑制作用、具有CYP3A4诱导作用和CYP2C9诱导作用。因此，阿瑞吡坦可能引起与抑制或诱导CYP3A4的药物或者与通过CYP3A4或CYP2C9代谢的药物的药物间相互作用。例如，据报道，阿瑞吡坦对CYP3A4的抑制作用有时抑制地塞米松的代谢，因此当地塞米松与阿瑞吡坦联用时，应该调整剂量(非专利文献3)。因此，当使用阿瑞吡坦时，基于阿瑞吡坦对CYP3A4的抑制作用应该充分注意药物间相互作用，需要新型NK1受体拮抗剂作为CINV的预防剂。专利文献1至4中描述了具有NK1受体拮抗剂活性的化合物。但是，在上述文献中，关于本专利技术的NK1受体拮抗剂均没有任何描述或提示。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利公布2003-511377号公报专利文献2：日本专利公布2006-45208号公报专利文献3：日本专利公布2007-197428号公报专利文献4：国际公布WO2008/133344非专利文献非专利文献1：P.J.Hesketh等，EuropeanJournalofCancer，2003，第39卷，第1074-1080页非专利文献2：ToniM.Dando等，Drugs，2004，第64卷，第7号，第777-794页非专利文献3：JacquelineB.McCrea等，CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS，2003，第74卷，第1期，第17-24页
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的问题是提供一种新型化合物，其具有NK1受体拮抗剂活性并且可用于预防或治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。解决问题的手段本专利技术涉及由下面式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。也就是说，本专利技术涉及以下[1]至[10]等。[1]由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]其中W是氢原子或氟原子；环A是选自由下列(a)至(d)组成的组的基团：[化学式2]其中带有*的键是与U2键合的位点；k表示1至5的整数；r是1或2；m和n各自独立地是1、2或3；X1是CH或N；R是甲基、羟基或卤素原子；Y是0、1或2；当Y是2时，两个R任选地彼此不同；U1、U2和U3各自独立地是单键、羰基或可具有选自取代基组α的任何基团的亚甲基；当环A是由上面的(a)表示的基团时，U1或U2中的任一个是羰基；取代基组α是由卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组。[2]根据上面[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N。[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氟原子。[4]根据上面[3]所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(Ia)表示：[化学式3]其中环B是由下式表示的基团：[化学式4]其中带有*的键是与U2键合的位点；U1、U2和U3具有与上面[1]中所述的相同含义。[5]根据上面[4]所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(Ib)表示：[化学式5]其中U4、U5和U6各自独立地是单键或可具有选自取代基组α的任何取代基的亚甲基；取代基组α具有与上面[1]中所述的相同含义。[6]根据上面[5]所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(Ic)表示：[化学式6]其中U7和U8各自独立地是单键或可具有选自取代基组β的任何取代基的亚甲基；取代基组β是由氟原子和甲基组成的组。[7]根据上面[6]所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(Id)表示：[化学式7]其中U9是单键或亚甲基。[8]根据上面[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(Ie)表示：[化学式8]其中U10和U11各自独立地是是单键或亚甲基。[9]一种药物组合物，其包含根据上面[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。[10]根据上面[9]所述的药物组合物，其用于预防癌症化疗引起的恶心和呕吐。专利技术的效果本专利技术的化合物具有优异的NK1受体拮抗剂活性。因此，本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐可用作癌症化疗引起的恶心和呕吐的预防剂或治疗剂。具体实施方式下面将进一步详细描述本专利技术的实施方式。在本专利技术中，除非另有说明，各术语具有以下含义。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。术语“可具有选自取代基组α的任何基团的亚甲基”是指任选地具有1至2个选自取代基组α的相同或不同基团，并优选没有或有1个取代基。术语“可具有选自取代基组β的任何基团的亚甲基”是指任选地具有1至2个选自取代基组β的相同或不同基团，并优选没有或有1个取代基。在本专利技术的由式(I)表示的化合物含有一个或多个不对称碳原子的情况下，每个不对称碳处的R或S构型的所有立体异构体和它们的混合物都被包括在本专利技术中。在这样的情况下，消旋化合物、消旋混合物、单独的对映异构体以及非对映异构体的混合物都被包括在本专利技术的范围内。在本专利技术的由式(I)表示的化合物具有顺-反异构体的情况下，所有顺-反异构体都被包括在本专利技术中。在本专利技术中，立体化学结构也可以根据本领域公知的方法来确定。例如，也参见“特论NMR立体化学”(讲谈社)，(2012年发行)，第59页。本专利技术的由式(I)表示的化合物可以根据常规方法转变为其药学上可接受的盐。作为这样的盐，可以例举酸加成盐和与碱形成的盐。作为酸加成盐，可以例举与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，以及与有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.07 JP 2015-2381221.由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]其中W是氢原子或氟原子；环A是选自由下列(a)至(d)组成的组的基团：[化学式2]其中带有*的键是与U2键合的位点；k表示1至5的整数；r是1或2；m和n独立地是1、2或3；X1是CH或N；R是甲基、羟基或卤素原子；Y是0、1或2；当Y是2时，两个R任选地彼此不同；U1、U2和U3各自独立地是单键、羰基或可具有选自取代基组α的任何基团的亚甲基；当环A是由上面的(a)表示的基团时，U1或U2中的任一个是羰基；取代基组α是由卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的组。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是氟原子。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(Ia)表示：[化学式3]其中环B是由下式表示的基团：[化学式4]其...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫城贵史，小林雅周，西村俊洋，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP