用于美容用途的(R)-N-(金刚烷基-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新颖的选择性1型11‑β‑羟基类固醇脱氢酶(11β‑HSD1)抑制剂及其用于预防年龄诱发的皮肤结构和功能缺陷的用途。

(R) -N- (adamantyl -2- group) pyrrolidine -2- formamide derivatives for cosmetic purposes

The present invention relates to a novel selective 1 type 11 inhibitor beta hydroxy steroid dehydrogenase (11 beta HSD1) inhibitor and its use for preventing age induced structural and functional defects of the skin.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于美容用途的(R)-N-(金刚烷基-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物本专利技术涉及新颖的选择性1型11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂及其用于预防年龄诱发的皮肤结构和功能缺陷的用途。糖皮质激素(GC)过量会不利地影响皮肤完整性，从而诱发变薄和伤口愈合受损。老化皮肤(例如特别是暴露于光的皮肤)共有相似的表型。老化皮肤中提高的11β-HSD1活性导致局部GC产生增加，这可解释与老化相关的真皮完整性损伤，例如真皮和表皮变薄，皮肤脆性增加，真皮胶原减少和经表皮的失水量增加。此外，局部GC浓度提高导致伤口愈合不良[Tiganescu等人,JClinInvest.2013；123(7):3051-3060]。因此，局部施用有效量的11β-HSD1抑制剂可用于处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。用11β-HSD1抑制剂长期处理还可用于延缓老化的开始。出乎意料地发现：包含(R)-N-(金刚烷基-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺残基的式(I)的化合物其中n、m和p彼此独立地为0或1，如果n为1，则q为1或2，R1选自H、C1-C6酰基或羟基乙酰基，R2是H或C1-C6烷基，且R3选自H、C1-C6烷基、芳族C1-C6烷基(arC1-C6alkyl)、杂芳基C1-C6烷基和联苯C1-C6烷基，其中芳族芳基、杂芳基或联苯残基可任选地被取代，或其美容上可接受的盐是高效的11β-HSD1抑制剂，因此特别适合于掺入美容组合物中以处理与老化相关的真皮完整性和伤口愈合方面的损伤。各自的(S)-异构体以及各自的1-金刚烷基-衍生物显示出无活性或仅显示出非常有限的活性。因此，在第一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物或其美容上可接受的盐，其中n、m和p彼此独立地为0或1，如果n为1，则q为1或2，R1选自H、C1-C6酰基或羟基乙酰基，R2是H或C1-C6烷基，且R3选自H、C1-C6烷基、芳族C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基和联苯C1-C6烷基，其中芳族芳基、杂芳基或联苯残基可任选被取代。芳族C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基和联苯C1-C6烷基中的芳族芳基、杂芳基或联苯残基可以未被取代或被一个或多个取代基取代。在本专利技术的所有实施方式中，这类取代基优选地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基。更优选地，在本专利技术的所有实施方式中，杂芳基和联苯残基未被取代，而芳基残基被一个下述取代基取代，所述取代基选自F、Cl、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷酰氧基，优选地选自F、羟基、氰基、(m)乙氧基和乙酰氧基。术语“C1-C6烷基”是指无支链C1-C6烷基或分支的C3-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。术语“C1-C6酰基”是指–C(＝O)C1-C6烷基，例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基和庚酰基。术语“芳族C1-C6烷基”是指–C1-C6烷基-芳基，其中术语“芳基”有例如苯基、茚满基或萘基。术语“杂芳基C1-C6烷基”是指–C1-C6烷基-杂芳基，其中术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即N、O或S)的5元或6元芳族环；这些杂芳环可以与其他芳族体系稠合。术语“联苯C1-C6烷基”是指–C1-C6烷基-联苯，其中术语联苯是指可以在邻位、间位和对位与C1-C6烷基残基连接的1,1'-联苯。术语“C1-C6烷酰氧基”是指–OC(＝O)C1-C6烷基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基和庚酰氧基。容易理解，本专利技术涵盖以下形式的式(I)的化合物，其作为光学纯的异构体，例如作为纯的对映异构体或立体异构体，以及不同异构体的混合物，例如作为外消旋物或非对映异构体的混合物。术语“或其美容上可接受的盐”是指酸加成盐形式(例如氯化物、乙酸盐或三氟乙酸盐形式)的式(I)的化合物。或者，所述盐可以通过与碱金属碱或碱土金属碱的反应形成，从而产生各自的碱金属盐或碱土金属盐，例如特别是各自的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。在本专利技术的所有实施方式中，最优选的是式(I)的化合物本身或其乙酸盐或三氟乙酸盐(即作为2,2,2-三氟乙酸盐)形式。本领域技术人员容易制备这类盐。在本专利技术的所有实施方式中，R1优选地选自H和C1-C2酰基，最优选地选自H和乙酰基。在本专利技术的所有实施方式中，R2优选地选自H和C1-C2烷基，最优选地选自H和甲基。在本专利技术的所有实施方式中，R3优选地选自H；C1-C2烷基；芳族C1-C2烷基，所述芳族C1-C2烷基可被一个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷酰氧基，优选地选自F、羟基、氰基、(m)乙氧基和乙酰氧基；未被取代的杂芳基C1-C2烷基和未被取代的联苯C1-C2烷基。最优选地，在本专利技术的所有实施方式中，R3选自H、甲基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、1,1’-联苯-3-基甲基和1H-吲哚-3-基甲基。在一个特别有利的实施方式中，本专利技术涉及式(I)的化合物或其美容上可接受的盐，例如优选地三氟乙酸盐，其中n、m和p彼此独立地为0或1，如果n为1，则q为1，R1是H或乙酰基，R2是H或甲基，且R3选自H、甲基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、1H-吲哚-3-基甲基和1,1’联苯-3-基甲基。在一个非常有利的实施方式中，式(I)的化合物是式(II)的化合物，其中关于R1和R3的所有限定和优选如上所述。甚至更优选的是式(II)的化合物，其中R1是H或乙酰基，且R3选自H、甲基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、1H-吲哚-3-基甲基和1,1’联苯-3-基甲基，或其美容上可接受的盐，例如优选地三氟乙酸盐。在另一个非常有利的实施方式中，式(I)的化合物是式(III)的化合物，更优选地式(IV)的化合物其中关于R1、R2和R3的所有限定和优选如上所述。甚至更优选的是式(III)的化合物，例如特别是式(IV)的化合物，其中R1是H或乙酰基，优选H并且R2和R3彼此独立地为H或甲基，或其美容上可接受的盐，例如优选地三氟乙酸盐。表1列出了根据本专利技术的最优选的式(I)的化合物：表1如实施例中所示，可以通过肽化学中的标准方法从H-D-Pro-NH-2-Ad制备根据本专利技术的化合物。在另一个实施方式中，本专利技术涉及具有本文给出的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其美容上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.14 EP 15199888.7;2016.05.31 EP 16172141.01.一种式(I)的化合物或其美容上可接受的盐，其中n、m和p彼此独立地为0或1，如果n为1，则q为1或2，R1选自H、C1-C6酰基或羟基乙酰基，R2是H或C1-C6烷基，且R3选自H、C1-C6烷基、芳族C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基和联苯C1-C6烷基，其中所述芳族芳基、杂芳基或联苯残基可任选地被取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选取代的芳族芳基、杂芳基或联苯残基被选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰氧基的取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述芳族杂芳基和联苯残基未被取代并且所述芳族芳基残基被一个下述取代基取代，所述取代基选自F、Cl、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷酰氧基，优选地选自F、羟基、氰基、(m)乙氧基和乙酰氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自H和C1-C2酰基，优选地选自H和乙酰基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2选自H和C1-C2烷基，优选地选自H和甲基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3选自H、C1-C2烷基、芳族C1-C2烷基、杂芳基C1-C2烷基和联苯C1-C2烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3选自H、甲基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-氟苄基、2-氰基苄基、4-氰基苄基、1,1’-联苯-3-基甲基和1H-吲哚-3-基甲基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述美容上可接受的盐是乙酸盐或三氟乙酸盐。9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物，其为式(II)、(III)、(IV)或(IV)的化合物，10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为(R)-1-(3-乙酰胺基丙酰基)-N-(金刚烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-a)，(R)-1-(乙酰基甘氨酰基)-N-(金刚烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-b)，(R)-1-(L-酪氨酰基)-N-(金刚烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(I-c)，(R)-1-(L-色氨酰基)-N-(金刚烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(I-d)，(R)-1-(乙酰基-L-酪氨酰基)-N-(金刚烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-e)，4-((S)-2-乙酰胺基-3-((R)-2-(金刚烷-2-基氨基甲酰)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)苯基乙酸酯(I-f)，(R)-1-((S)-3-([1,1'-联苯]-3-基)-2-氨基丙酰基)-N-(金刚烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(I-g)，(R)-1-((S)-2-乙酰胺基-3-(4-氟苯基)丙酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬妮·布东，马克·海德尔，艾琳·杰克逊，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL