一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物。具体而言，本发明专利技术提供了一种药物组合物，含有(R,E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷基‑2‑基)‑丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐、交联聚乙烯吡咯烷酮以及至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明专利技术的药物组合物具有溶出迅速的特点。

A pharmaceutical composition containing quinoline derivatives or salts thereof

The invention provides a pharmaceutical composition containing quinoline derivatives or salts thereof. In particular, the invention provides a pharmaceutical composition, which contains (R, E) N (3 chlorochlorine 4 (pyridinium 2) phenyl amino) and 3 cyanoacetyl 7 (1 methoxy quinoline 6) 6 (1 methyl pyrrolidine 2) or its pharmacologically acceptable salt and cross-linked polyvinylpyrrolidine Ketone and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition of the invention has the characteristics of rapid dissolution.

【技术实现步骤摘要】
一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物本申请是申请号为201780000923.9，申请日为2017年01月23日，专利技术名称为“一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的或其药理学上可接受的盐的药物组合物，该组合物具有溶出迅速的特点。
技术介绍
CN102471312B公开了一种小分子化合物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺，该化合物具有式I所示的结构，已知其为小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮因子受体2(ERBB2)。其可以与细胞内EGFR和ERBB2的激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内EGFR和ERBB2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。临床上可用于胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的治疗。CN102933574B公开了式I化合物的马来酸盐形式，其相对于其他盐和式I化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。CN103974949B公开了式I化合物二马来酸盐的I型结晶。该晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可用于制备治疗与EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶有关的疾病的药物。但是，在将(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐制备成药物固体组合物时，由于活性成分溶解于水后在局部产生较大的粘性，不利于制成药物制剂，同时也造成了药物溶出度下降。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种溶出迅速的药物组合物，并且该药物组合物制备工艺简单，更适合工艺化大生产。本专利技术提供的药物组合物包括活性药物成分和交联聚乙烯吡咯烷酮。活性药物成分为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的或其药理学上可接受的盐，例如盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或乙磺酸盐，优选马来酸盐，更优选二马来酸盐。基于组合物的总重量，所述活性成分的含量范围可以是基于组合物总重量剂计5-70％，优选10-50％，更优选20-40％。交联聚乙烯吡咯烷酮的含量范围可以是基于组合物的总重量约2-20％；优选4-15％；更优选6-10％。本专利技术提供的药物组合物还可以含有填充剂，例如微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖等中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述填充剂含量为约5-80％。本专利技术提供药物组合物还可以含有粘合剂，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或多种，基于组合物的总重量，所述粘合剂含量为约0.5-15％。本专利技术提供药物组合物还可以含有其他崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素等中的一种或多种，基于组合物的总重量，所述崩解剂含量为约0-20％。本专利技术提供的药物组合物还可包含一种或多种润滑剂，有助于灌装胶囊或压片。润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅等。基于组合物的总重量，润滑剂的含量为约0.5-5％。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括：1)5-70wt％的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐；2)2-20wt％的交联聚乙烯吡咯烷酮；3)5-80wt％的填充剂，所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；4)0.5-15wt％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种或多种；5)0.5-5wt％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。在溶出实验中可以看出，本专利技术的药物组合物由于加入了交联聚乙烯吡咯烷酮，使得活性药物的溶出度大大提升，溶出迅速且完全，有利于药物进入体内迅速起效，发挥药效。本专利技术还提供了一种药物组合物，在制备药物组合物的过程中可加入润湿剂，所述润湿剂可包含至少一种有机溶剂，还可包含水，其中有机溶剂可以是低毒性的有机溶剂，优选乙醇、丙酮等，更优选乙醇。基于润湿剂的总重量，所述有机溶剂的含量可以是20～100％，优选50～95％，更优选50～80％。由于在制备药物组合物的过程中加入的润湿剂包含了乙醇等低毒性有机溶剂，使得制备出的颗粒粒径分布较理想，活性药物溶出迅速完全，便于药物发挥药效。本专利技术的药物组合物溶出迅速，起效显著，可用于胃癌、肺癌或乳腺癌等癌症的治疗。本专利技术还提供了一种制备药物组合物的方法，包括混合(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐以及交联聚乙烯吡咯烷酮，可采用本领域常见的方法制备成颗粒，例如湿法制粒，最终制备成片剂、胶囊剂等口服制剂。附图说明图1显示实施例1以及比较例1～4的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图2显示实施例2～7的片剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图3显示实施例8～12以及比较例5颗粒粒径分情况。图4显示比较例5多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图5显示实施例8多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图6显示实施例9多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图7显示实施例10多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图8显示实施例11多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。图9显示实施例12多片样品在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线。具体实施方式通过以下实施例和实验例进一步详细说明本专利技术。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本专利技术的范围。实施例1，比较例1～4将(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺的马来酸盐(以下简称为化合物A)、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮，按表1中实施例1的比例混合，以适量93.75wt％乙醇的水溶液为润湿剂进行湿法制粒，干燥至水分小于2％后进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，采用旋转总混机进行混合。将得到的总混颗粒压片、包衣，制备成片剂。并且采用同样的方法制备含低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或淀粉的比较例1～4的片剂。表1成分比较例1比较例2比较例3比较例4实施例1化合物A31.131.131.131.131.1乳糖39.639.639.639.639.6微晶纤维素20.020.020.020.02本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括：1)5‑70wt％的(R,E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑(1‑甲基吡咯烷基‑2‑基)‑丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐；2)2‑20wt％的交联聚乙烯吡咯烷酮；3)5‑80wt％的填充剂，所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或多种；4)0.5‑15wt％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及羟丙基纤维素中的一种或多种；5)0.5‑5wt％的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉的一种或多种。

【技术特征摘要】
2016.01.27 CN 20161005673931.一种药物组合物，包括：1)5-70wt％的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺或其药理学上可接受的盐；2)2-20wt％的交联聚乙烯吡咯烷酮；3...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢韵，张新华，王晨阳，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32