作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物：(I)或其药物可接受的盐和/或其立体异构体。本发明专利技术的化合物可用于治疗。

Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3- kinase inhibitors

The present invention relates to compounds of formula I: (I) or salts and / or stereoisomers of their drugs acceptable. The compound of the invention can be used for treatment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物专利
本专利技术涉及用作IA类磷酸肌醇3-激酶-PI3K-p110β和PI3K-p110δ-的抑制剂的新化合物，其用于治疗癌症、免疫疾病和炎性疾病。专利技术背景磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成了在控制一系列细胞过程的信号转导途径网络的调节中涉及的脂质激酶家族。根据其底物特异性，PI3K分为三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基之一(p85α、p85β或p55δ)复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K被受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(酯)(PI(3,4,5)P3)，其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物活化的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且有明显的证据表明在许多的人类癌症中PI3K/AKT途径被异常调节。此外，PI3K活性已涉及内分泌学、心血管疾病、免疫紊乱和炎症。已经确定PI3K-p110δ在免疫细胞和炎性细胞的募集和活化中起着关键性作用。PI3K-p110δ还在许多的人类肿瘤中被上调，并且在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。能够调节p110β和p110δ活性的化合物在癌症及免疫紊乱和炎性病症中具有重要的治疗潜力。WO2011/021038描述了用作PI3K-p110δ的抑制剂的化合物。专利技术概述本专利技术至少部分涉及具有令人意外的显著的活性和/或生物利用度的PI3K-p110β/δ调节化合物，甚至与某些已知的PI3K-p110β/δ调节化合物相比也亦然。因此，本专利技术至少部分涉及式I化合物：或其药物可接受的盐和/或立体异构体，其中：W选自O、N-H、N-(C1-C10烷基)和S(O)ww，其中ww为0、1或2；各个X独立地选自CH或N；X1为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-，其中C(O)与NH连接；v选自0、1、2和3；R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元杂环；R2为–L-Y；L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至8元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6；R5独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基；R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；A选自任选取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；q选自0、1和2；以及各个R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、-CN、-CO2H、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；以及各个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、酰基、杂环或杂芳基可以任选地被以下取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基或双C1-C3-烷基氨基磺酰基。本专利技术还可以至少部分涉及式II化合物：或其药物可接受的盐，其中：W选自O、N-H、N-(C1-C10烷基)和S；各个X独立地选自CH或N；v选自0、1、2和3；R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元杂环；R2为–L-Y；L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至7元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6；R5独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基；R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；A选自任选取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；q选自0、1和2；以及各个R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；以及各个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、酰基、杂环或杂芳基可以任选地被以下取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基或双C1-C3-烷基氨基磺酰基。优选实施方案的描述定义如本文使用的，“烷基”意指C1-C10烷基，其可以为直链或支链的。优选地，其为C1-C6烷基部分。更优选地，其为C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的，例如亚丙基。如本文使用的，“烯基”意指C2-C10烯基。优选地，其为C2-C6烯基。更优选地，其为C2-C4烯基。烯基自由基可以是单饱和的或二饱和的，更优选为单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可以是二价的，例如亚丙烯基。如本文使用的，“炔基”为C2-C10炔基，其可以为直链或支链的。优选地，其为C3-C10炔基基团或者C2-C4炔基基团或部分。其可以是二价的。C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可以被彼此任选取代，即，C1-C10烷基被C2-C10烯基任选取代。它们也可以被芳基、环烷基(优选C3-C10)、芳基或杂芳基任选地取代。它们也可以被卤素(例如F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被至多10个卤素原子或更优选地被至多5个卤素原子取代。例如，它们可以被1、2、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.19 GB 1514754.91.式I化合物：或其药物可接受的盐和/或其立体异构体，其中：W选自O、N-H、N-(C1-C10烷基)和S(O)ww，其中ww为0、1或2；各个X独立地选自CH或N；X1为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-，其中C(O)与NH连接；v选自0、1、2和3；R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元杂环；R2为–L-Y；L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至8元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6；R5独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基；R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；A选自任选取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；q选自0、1和2；以及各个R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、-CN、-CO2H、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；以及各个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、酰基、杂环或杂芳基可以任选地被C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基或双C1-C3-烷基氨基磺酰基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2为–L-Y；L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至7元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6，其中R5、R6、A和q如权利要求1中所定义。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1为-CH＝CH-。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3独立地选自H、C1-C10烷基、CN、CO2H、卤素、-O-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基和氟代C1-C10烷基。6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素和氟代C1-C10烷基。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3每次出现时为H、F或CF3。8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1由以下结构中的任意结构表示：9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为：10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为吗啉。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为O或S。12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为O。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为CH。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为C1-C10亚烷基，优选为C1-C4亚烷基。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为亚甲基。16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中q为2。17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C10烷基，优选为C1-C4烷基。18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A为C1-C10亚烷基，优选为C1-C4亚烷基。19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6独立地选自C1-C10烷基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基，优选C1-C10烷基或C1-C4烷基。20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y选自式(III)或式(IV)：其中：Z选自O、S和CH2；K选自–S-、-S＝O、-SO2和各个a独立地选自1、2和3；各个b独立地选自0、1和2；n为0、1或2；以及c为0或1。21.如权利要求20所述的化合物，其中Y根据式(III)定义。22.如权利要求21所述的化合物，其中Z为CH2。23.如权利要求21或22所述的化合物，其中c为1。24.如权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中Y根据式(III)定义；并且a为1，以及b为0。25.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中Y根据式(III)定义；并且K为S＝O。26.如权利要求20所述的化合物，其中Y根据式(IV)定义。27.如权利要求26所述的化合物，其中n为1或2，优选为2。28.如权利要求26或27所述的化合物，其中a为0，并且b为1。29.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中Y为由以下表示的杂环烷基：其中m选自0、1和2，n选自0、1和2，p选自0和1，R4独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·约瑟夫·沙特勒沃斯，弗兰克·亚历山德勒·希尔瓦，亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔，瑞可·彼得·亚历山大，爱丽丝·伊丽莎白·加特兰，丹尼尔·约翰·芬尼莫尔，
申请(专利权)人：卡鲁斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB