用CMP活化吡喃壬酮糖酸类似化合物治疗和预防奈瑟氏淋病球菌感染制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗或预防受治者中奈瑟氏淋病球菌感染的方法，包括向受治者施用有效量的通式I的化合物或包含所述化合物，或其药学可接受的盐、或其溶剂化物或水合物，或其立体异构体的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用CMP活化吡喃壬酮糖酸类似化合物治疗和预防奈瑟氏淋病球菌感染
本专利技术涉及奈瑟氏淋病球菌的医疗条件。更具体地说，本专利技术涉及基于胞苷5-单磷酸吡喃壬酮糖酸(CMP-NulO)类似物的治疗和预防奈瑟氏淋病球菌感染的方法。
技术介绍
唾液酸是在每个脊椎动物和一些高级无脊椎动物的组织中表达的九碳糖家族(属于壬糖类或吡喃壬酮糖酸类的一个较大家族)[1]。唾液酸具有广泛的生物学作用，包括调节免疫功能的几个方面[2]。例如，细胞表面相关的唾液酸抑制补体的活化作用。作为免疫调节的一个例子，羊红细胞对旁路途径的裂解具有抗性，因为表面唾液酸增加了H因子(fH；旁路途径抑制剂)的亲合力[3]。以神经氨酸苷酶处理羊红细胞可降低fH的亲和力，可激活补体并促进溶血。最近的工作表明，fHC末端结构域19和20分别同时结合宿主细胞上的C3b(补体因子，结合微生物细胞表面)和糖胺聚糖(包括唾液酸)，这抑制了旁路途径[4]。唾液酸的缺失降低了fH结合并增强了旁路途径的活化。典型地，fH通过唾液酸结合脊椎动物细胞表面，使宿主细胞得以受到优先保护(即减少补体介导的损伤)。许多微生物在它们的表面上表达唾液酸以及其他独特的微生物吡喃壬酮糖酸类(即legionaminic(Leg)酸和pseudaminic(Pse)酸)，它们以多种方式促成发病，包括破坏补体活化，促进生物膜形成和促进菌落形成[5]。一些病原体如奈瑟氏淋病球菌，流感嗜血杆菌，嗜睡菌(嗜睡流感嗜血杆菌)和A组脑膜炎奈瑟球菌缺乏合成唾液酸或吡喃壬酮糖酸类的能力，但能从宿主中获取这些分子(如Neu5Ac或Neu5Gc或其CMP活化形式：CMP-Neu5Ac)。其他病原体，例如大肠杆菌K1，无乳链球菌B、C、W和Y组，奈瑟氏脑膜炎球菌，空肠弯曲杆菌和某些特定的钩端螺旋体可以从头合成吡喃壬酮糖酸衍生物Neu5Ac，Leg5Ac7Ac或Pse5Ac7Ac。奈瑟氏淋病球菌靠淋球菌乳-N-新四糖(LNnT)脂寡糖(LOS)的唾液酸化，通过降低IgG针对特定的、比方说孔蛋白B(PorB)那样的细菌靶标的结合，来增强它们对补体依赖性杀伤的抵抗[6]，这使得经典途径减弱。LNnTLOS唾液酸化还增强fH结合，这也导致旁路途径的抑制[7]。奈瑟氏淋病球菌(N.gonorrhoeae)对几乎每种常规抗生素都具有抗性。在过去的3年中，对头孢曲松的抵抗已经迎来了一个潜在无法治疗的淋病时代。目前迫切需要针对这种疾病的新型治疗剂和疫苗。LOS唾液酸化是淋球菌发病机制的一个重要方面，与其野生型相比，缺乏唾液酸化LOS能力的同基因突变体在体内处于劣势[8]。使淋球菌失去其LOS唾液酸化能力成为一种新的预防或治疗策略。美国专利申请序列号14/627,396公开了用于治疗或预防受治者中的奈瑟氏淋病球菌感染的胞苷5’-单磷酸吡喃壬酮糖酸(CMP-NulO)类似物。另外，专利技术人知道还有其他文件[36-46]。目前存在提供更有效的用于治疗或预防的CMP-NulO类似物的需求。而且，需要对受治者呈现低毒性作用的CMP-NulO类似化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及基于胞苷5’-单磷酸吡喃壬酮糖酸(CMP-NulO)类似物治疗或预防受治者奈瑟氏淋病球菌感染的方法。更具体地说，本专利技术的化合物涉及CMP-3-脱氧-D-甘油基-D-半乳糖基-吡喃壬酮糖酸(CMP-KDN)。由于3-脱氧-D-甘油基-D-半乳糖基-吡喃壬酮糖酸(KDN，也称为3-脱氧-D-甘油基-D-半乳糖基-2-吡喃壬酮糖酸或者2-酮基-3-脱氧-D-甘油基-D-半乳糖基-壬酸)是在人体中发现的、以低水平存在的糖，所以预计使用本专利技术化合物相关的任何毒性作用都将很低。因此，本专利技术根据以上所述提供以下内容：(1)一种治疗或预防受治者感染奈瑟氏淋病球菌的方法，包括向受治者施用有效量的下述通式I化合物或包含所述化合物或者其衍生物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物或水合物，或其立体异构体的药物组合物，其中：R5选自下列组成的基团：XR，其中X是O或S，R是H或C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基；NR’R”，其中R’和R”各自独立地为H，C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者取代的或未取代的苯基或烷基苯基，或R’和R”一起与N共同形成5-或6-元环，该环可任意被C1-C3烷基取代；XCYR，其中X和Y各自独立地是O或S，R是C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者R是取代或未取代的苯基或烷基苯基；和F，Cl，Br或I的卤素原子；以及R4和R7至R9各自独立地选自：H；XR其中X是O或S，R是H或C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基；OR’R”，其中R’和R”各自独立地为H或C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基；XCYR，其中X和Y各自独立地是O或S，R是C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者R是取代或未取代的苯基或烷基苯基；NR’R”，其中R’和R”各自独立地为H，C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者R’和R”与N一起共同形成5-或6-元环，该环可任意被C1至C3烷基取代；NH-乙酰基；NH硫代乙酰基；NH-叠氮基乙酰基；NH-(D-丙氨酰基)；NH-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)；N3；O-Sia；O-Glc；苯甲酰氨基[NHCOPh]；NH-甘氨酸；NH-Succ；己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]；O-乳酰基；O-磷酰基；O-硫酰基；和卤原子F，Cl，Br或I。(2)该方法(1)中，其中：R4为OH，O-乙酰基，O-甲基或NH2；R5是OH，O-乙酰基，O-甲基或巯基；R7为OH，NH2，O-乙酰基，O-甲基，NH-乙酰基，NH-叠氮基乙酰基；NH-(D-丙氨酰基)，NH-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)，F，H或N3；R8为OH，NH2，N3，O-乙酰基，O-甲基，O-硫酰基，O-Sia或O-Glc；以及R9为OH，O-乙酰基，N3，NH2，NH-乙酰基，NH-硫代乙酰基，苯甲酰氨基[NHCOPh]，NH-Gly，NH-Succ，SCH3，SO2CH3，己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]，O-甲基，O-乳酰基，O-磷酰基，O-硫酰基，O-Sia，F或H。(3)该方法(1)中，其中，所述化合物具有以下通式IA其中R4和R7至R9各自独立地如(1)中所定义。(4)该方法(1)中，所述化合物具有以下通式II其中R5和R7至R9各自独立地如(1)中所定义。(5)该方法(1)中，所述化合物具有以下通式II其中：R5为OH，O-乙酰基，O-甲基或巯基；R7为OH，NH2，O-乙酰基，O-甲基，NH-乙酰基，NH-叠氮基-乙酰基；NH-(D-丙氨酰基)，NH-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)，F，H或N3；R8为OH，NH2，N3，O-乙酰基，O-甲基，O-硫酰基，O-Sia或O-Glc；以及R9为OH，O-乙酰基，N3，NH2，NH-乙酰基，NH-硫代乙酰基，苯甲酰氨基[NHCOPh]，NH-Gly，NH-Succ，SCH3，SO2CH3，己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]，O-甲基，O-乳酰基，O-磷酰基，O-硫酰基，O-Sia，F或H。(6)该方法(1)中，所述化合物具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防受治者奈瑟氏淋病球菌感染的方法，其包括向所述受治者施用有效量的下述通式I的化合物或包含所述化合物或其衍生物，或其药学可接受的盐，或其溶剂化物或水合物，或其立体异构体的药物组合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.19 US 62/207,2461.一种用于治疗或预防受治者奈瑟氏淋病球菌感染的方法，其包括向所述受治者施用有效量的下述通式I的化合物或包含所述化合物或其衍生物，或其药学可接受的盐，或其溶剂化物或水合物，或其立体异构体的药物组合物，其中R5选自：XR，其中X为O或S，而R为H或C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基；NR’R”其中R’和R”各自独立地为H，C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者取代的或未取代的苯基或烷基苯基，或R’和R”一起与其中N共同形成5元或6元环，任选地该环被C1-C3烷基取代；XCYR，其中X和Y各自独立地为O或S，R为C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者R为取代或未取代的苯基或烷基苯基；或者卤素原子F，Cl，Br或I；以及R4和R7至R9各自独立地选自：H；XR其中X为O或S，而R为H或C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基；OR’R”，其中R’和R”各自独立地为H或C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基；XCYR，其中X和Y各自独立地为O或S，R为C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者R为取代或未取代的苯基或烷基苯基；NR’R”，其中R’和R”各自独立地为H，C1-C6直链，支链，饱和或不饱和的烷基或环烷基，或者R’和R”与N一起共同形成5-或6-元环，任选地该环被C1至C3烷基取代；NH-乙酰基；NH-硫代乙酰基；NH-叠氮基乙酰基；NH-(D-丙氨酰基)；NH-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)；N3；O-Sia；O-Glc；苯甲酰氨基[NHCOPh]；NH-甘氨酰；NH-Succ；己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]；O-乳酰基；O-磷酰基；O-硫酰基；O-硫酰基；以及卤原子F，Cl，Br或I。2.根据权利要求1所述的方法，其中：R4为OH，O-乙酰基，O-甲基或NH2；R5为OH，O-乙酰基，O-甲基或巯基；R7为OH，NH2，O-乙酰基，O-甲基，NH-乙酰基，NH-叠氮乙酰基，NH-D-丙氨酰基，NH-(N-乙酰-D-丙氨酰基)，F，H或N3；R8为OH，NH2，N3，O-乙酰基，O-甲基，O-硫酰基，O-Sia或O-Glc；以及R9为OH，O-乙酰基，N3，NH2，NH-乙酰基，NH-硫代乙酰基，苯甲酰氨基[NHCOPh]，NH-Gly，NH-Succ，SCH3，SO2CH3，己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]，O-甲基，O-乳酰基，O-磷酰基，O-硫酰基，O-Sia，F或H。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式IA其中R4和R7至R9各自独立地如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式II其中R5和R7至R9各自独立地如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式II其中：R5为OH，O-乙酰基，O-甲基，或巯基；R7为OH，NH2，(O-乙酰基)，O-甲基，NH-乙酰基，NH-叠氮乙酰基，NH-(D-丙氨酰基)，NH-(N-乙酰-D-丙氨酰基)，F，H或N3；R8为OH，NH2，N3，O-乙酰基，O-甲基，O-硫酰基，O-Sia或O-Glc；以及R9为OH，O-乙酰基，N3，NH2，NH-乙酰基，NH-硫代乙酰基，苯甲酰氨基[NHCOPh]，NH-Gly，NH-Succ，SCH3，SO2CH3，己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]，O-甲基，O-乳酰基，O-磷酰基，O-硫酰基，O-Sia，F或H。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式II其中：R5为OH，F，Cl，Br，甲基，O-乙酰基，O-甲基或巯基；R7为OH，NH2，O-乙酰基，O-甲基，NH-乙酰基，NH-叠氮-乙酰基，NH-(D-丙氨酰基)，NH-(N-乙酰-D-丙氨酰基)，F，H或N3；R8为OH，NH2，N3，O-乙酰基，O-甲基，O-硫酰基，O-Sia或O-Glc；以及R9为OH，O-乙酰基，N3，NH2，NH-乙酰基，NH-硫代-乙酰基，苯甲酰氨基[NHCOPh]，NH-Gly，NH-Succ，SCH3，SO2CH3，己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]，O-甲基，O-乳酰基，O-磷酰基，O-硫酰基，O-Sia，F或H。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式IIA其中R7至R9各自独立地如权利要求1中所定义。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式IIA其中：R7为OH，NH2，O-乙酰基，O-甲基，NH-乙酰基，NH-叠氮-乙酰基，NH-(D-丙氨酰基)，NH-(N-乙酰基-D-丙氨酰基)，F，H或N3；R8为OH，NH2，N3，O-乙酰基，O-甲基，O-硫酰基，O-Sia或O-Glc；以及R9为OH，O-乙酰基，N3，NH2，NH-乙酰基，NH-硫代乙酰基，苯甲酰氨基[NHCOPh]，NH-Gly，NH-Succ，SCH3，SO2CH3，己酰氨基[NHCO(CH2)4CH3]，O-甲基，O-乳酰基，O-磷酰基，O-硫酰基，O-Sia，F或H。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有以下通式III...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩·C·舍恩霍芬，
申请(专利权)人：加拿大国家研究委员会，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA