治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法技术

提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法，其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法相关申请的交叉引用本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年9月16日提交的美国临时申请第62/219,302号和2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,696号的权益。上述申请通过引用整体并入本文。
本专利技术总的涉及用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法和化合物，尤其是用于治疗拉沙病毒和胡宁病毒的方法和核苷及其前药。本专利技术总的涉及用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法和化合物，特别是用于治疗SARS病毒和MERS病毒的方法和核苷及其前药。
技术介绍
拉沙病毒是属于沙粒病毒科家族的分段负义RNA病毒。根据血清学交叉反应性、系统发育关系和地理分布，沙粒病毒进一步细分为旧世界和新世界病毒复合体(Wulff,1978；Bowen,1997)。新世界沙粒病毒复合体包含在北美(即白水阿罗约(WWAV)、Tamiami(TAMV)和贝尔峡谷(BCNV)病毒)和南美(即Tacaribe(TACV)、胡宁(JUNV)、Machupo(MACV)、Guanarito(GTOV)和Sabia(SABV)病毒)传播的病毒。旧世界复合体包括在非洲、欧洲和亚洲传播的沙粒病毒(即淋巴细胞性神经节细胞性脑膜炎(LCMV)和拉沙(LASV)病毒)。由于LCMV与全球迁移的Musdomesticus和小家鼠(M.musculus)有关(Salazar-Bravo，2002)，LCMV分布于世界各地，除此之外，水库啮齿动物物种的范围限制了沙粒病毒的地理分布。LASV的水库寄主是Mastomys属的啮齿类动物，它们在撒哈拉以南非洲地区流行(Salazar-Bravo，2002)。据了解，至少有七种沙粒病毒会引起人类严重的出血热，其中包括分别在西非、阿根廷、玻利维亚、委内瑞拉和巴西流行的LASV、JUNV、MACV、GTOV和SABV，最近又发现了起源于赞比亚和玻利维亚的Lujo(LUJV)和Chapare(CHAPV)病毒(Breise,2009；Delgado,2008)。拉沙病毒(LASV)是西非特有的，估计每年有300,000-500,000人感染(McCormick，1987)。传播是通过接触感染的啮齿动物(Mastomysnatalensis)或病毒污染的啮齿类动物排泄物发生的，并且人与人之间的传播，特别是在医院环境中已经有记录(McCormick，1987)。由LASV引起的疾病范围从亚临床感染到与多器官衰竭相关的轻度至重度出血热。与LASV感染相关的死亡率是变化的，范围为住院病例的从大约2％到15％，在某些暴发情况下可能超过50％(McCormick,1987；Fisher-Hoch,1995)。尽管发病率高并且相关的发病率和死亡率高，但没有批准的治疗方法来治疗人类LASV感染。维持疗法和利巴韦林的早期施用是当前的护理标准。LASV最初感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并全身传播产生导致内部器官感染的原发性病毒血症。病毒复制导致炎性细胞因子水平升高和凝血病发展，导致血管渗漏、低血容量性休克和多器官衰竭(Hensley,2011)。沙粒病毒的复制由L聚合酶蛋白催化，该L聚合酶蛋白利用由病毒核衣壳蛋白NP包裹的基因组RNA组成的病毒RNA模板，并包含病毒核糖核蛋白(RNP)(Buchmeier,2007)。在病毒进入宿主细胞时开始复制，其中与病毒RNP相关的L聚合酶从位于每个基因组RNA区段L和S的3'端的基因组启动子开始转录。原发转录事件导致从S和L区段合成在反基因组方向上编码的NP和L聚合酶mRNA。转录终止于基因间区域(IGR)内的茎环(SL)结构的远侧。沙粒病毒利用戴帽策略获得细胞mRNA的帽结构以促进翻译。戴帽由L聚合酶的核酸内切酶活性介导，该L聚合酶通过NP的帽结合活性共产生以产生封端的非聚腺苷酸化mRNA。随后，L聚合酶采用复制酶模式并移动穿过IGR以产生全长互补反基因组RNA(agRNA)。这种agRNA分别作为从S和L区段合成在基因组方向编码的GPC和ZmRNA，以及合成全长基因组RNA(gRNA)的模板(Buchmeier,2007；Franze-Fernandez,1987；Meyer,1993；Qi,2010；Lelke,2010；Morin,2010)。人类冠状病毒最早是在20世纪60年代中期发现的，它们是在他们生活中的某个时间感染大多数人的普通病毒，通常会导致轻度到中度的上呼吸道和胃肠道疾病。这种称为“中东呼吸综合症冠状病毒”(MERS-CoV或MERS)的新型冠状病毒于2012年在沙特阿拉伯首次报道，并已蔓延至其他几个国家。负责严重急性呼吸系统综合症(SARS)的冠状病毒SARS-Cov于2002年首次在中国得到确认，并导致2002年和2003年全球爆发。
技术实现思路
提供了用于治疗由沙粒病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合物。提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐或酯；其中：每个R1是H或卤素；每个R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基；或者在相邻碳原子上的任何两个R2、R3、R4或R5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳原子一起形成双键；R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；R7选自由以下组成的组：a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12，其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替，b)c)其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd是H或CH3；Re1和Re2各自独立地为H、(C1-C6)烷基或苄基；Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基；Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3；和n'选自1、2、3和4；和d)下式的基团：其中：Q是O、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.16 US 62/219,302;2015.10.09 US 62/239,6961.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐或酯；其中：每个R1是H或卤素；每个R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基；或者在相邻碳原子上的任何两个R2、R3、R4或R5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳原子一起形成双键；R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；R7选自由以下组成的组：a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12，其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替，其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd是H或CH3；Re1和Re2各自独立地为H、(C1-C6)烷基或苄基；Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基；Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3；和n'选自1、2、3和4；和d)下式的基团：其中：Q是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-；其中每个Q1独立地为O、S或NR；并且每个Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N(R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3至7个碳原子的碳环；每个Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或者Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团：其中：每个Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；每个Rx独立地为Ry或下式：其中：每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1；M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Z3是Z4或Z5；Z4是R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；和Z5是碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代；R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或者R11和R12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)或-SO2NR2；其中，每个R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)取代的芳基、(C2-C20)杂环基、(C2-C20)取代的杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；每个n独立地为0、1或2；和其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物：或其药学上可接受的盐或酯；其中：R7选自由以下组成的组：a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12，其中每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者，R11和R12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NRa-代替；每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)或-SO2NR2；每个R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)取代的芳基、(C2-C20)杂环基、(C2-C20)取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基；其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替，其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd是H或CH3；Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基；Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；和n'选自1、2、3和4；和d)下式的基团：其中：Q是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-；其中每个Q1独立地为O、S或NR；并且每个Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q2)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N(R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3至7个碳原子的碳环；每个Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或者Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团：其中：每个Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；每个Rx独立地为Ry或下式：其中：每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1；M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Z3是Z4或Z5；Z4是R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；和Z5是碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代。3.根据权利要求1的方法，其中R7为H。4.根据权利要求1所述的方法，其中R7选自由以下的组：a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12，其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd是H或CH3；Re1和Re2各自独立地为H或C1-C6烷基；Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；和n'选自1、2、3和4。5.根据权利要求1所述的方法，其中R7是其中Z1和Z2各自独立地为具有以下结构的基团：并且Z3是Z5。6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其中R7是其中Z1和Z2各自独立地为具有以下结构的基团：并且Z3是Z5。7.根据权利要求1所述的方法，其中R7是其中每个Q3b独立地为O或N(R)。8.根据权利要求7所述的方法，其中每个Q3b是O并且每个Rx独立地为：其中M12c是1、2或3并且每个Q3独立地为键、O、CR2或S。9.根据权利要求1或4-7中任一项所述的方法，其中R7是10.根据权利要求1、4或6中任一项所述的方法，其中R7为11.根据权利要求1或4中任一项所述的方法，其中R7是其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。12.根据权利要求11所述的方法，其中Rf为C1-C8烷基。13.根据权利要求1或4中任一项所述的方法，其中R7是其中，Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；和Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3。14.根据权利要求1、4或13中任一项所述的方法，其中R7是其中，Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。15.根据权利要求14所述的方法，其中Rf是C1-C8烷基。16.根据权利要求14所述的方法，其中Rf是C1-C6烷基。17.权利要求1、4或13的方法，其中R7是：其中Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3。18.根据权利要求17所述的方法，其中Rg是C1-C8烷基。19.根据权利要求18所述的方法，其中Rg是C1-C6烷基。20.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法，其中R7选自下组：21.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法，其中R7为22.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是：或其药学上可接受的盐或酯。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是：或其药学上可接受的盐或酯。24.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是：或其药学上可接受的盐或酯。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述式IV的化合物是：或其药学上可接受的盐或酯。26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。27.根据权利要求1-25中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗沙粒病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是利巴韦林、利福拉韦(也称为T-705或阿维甘)、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、ST-193和它们的混合物。29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。30.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由拉沙病毒引起。31.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由胡宁病毒引起。32.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由选自Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中沙粒病毒科聚合酶被抑制。34.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治疗人类中的沙粒病毒科病毒感染。35.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治疗人类中的拉沙病毒感染。36.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗人类沙粒病毒科病毒感染的药物中的用途。37.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗人类拉沙病毒感染的药物中的用途。38.一种试剂盒，其包含一个或多个单个...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·O·H·克拉克，J·Y·丰，R·乔丹，R·L·马克曼，A·S·雷，D·西格尔，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US