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ERp57抑制剂化合物及应用制造技术

技术编号:18506594 阅读:34 留言:0更新日期:2018-07-25 02:14
本发明专利技术公开了包含二氢丹参酮I,丹参酚酸A,异丹参酚酸C和丹参酚酸C的ERp57抑制剂化合物及应用,属于生物医药技术领域,所述化合物在体外对ERp57酶促反应的IC50分别为3.46±0.29、5.96±0.42、6.10±0.18和6.35±0.34μM。因此可以作为研究ERp57相关信号通路的抑制剂,进而开发研究抗血栓和抗肿瘤等与ERp57相关疾病的药物先导化合物。

ERp57 inhibitor compound and its application

The invention discloses a ERp57 inhibitor compound containing two hydrogen tanshinone I, salvianolic acid A, isosalvianolic acid C and salvianolic acid C, and belongs to the field of biological medicine. The IC50 of the compounds in vitro for the ERp57 enzymatic reaction is 3.46 + 0.29, 5.96 + 0.42, 6.10 + 0.18 and 6.35 + 0.34 micron M, respectively. As a result, it can be used as an inhibitor for the study of ERp57 related signaling pathways, and then develop a drug pilot compound for antithrombotic and antitumor and ERp57 related diseases.

【技术实现步骤摘要】
ERp57抑制剂化合物及应用
本专利技术涉及生物医药领域,尤其涉及ERp57抑制剂化合物及应用。
技术介绍
心血管疾病和肿瘤是两种严重威胁人类健康的疾病,是导致人类死亡的头号病因。在心血管疾病包括动脉粥样硬化,血栓性并发症,中风和心肌梗死的发生和发展过程中,血小板聚集和异常血栓形成是最终病理生理过程。ERp57是蛋白质二硫键异构酶的成员之一,在对血小板功能和血栓形成的调控中起重要作用。当血管损伤时血液中的血小板会分泌ERp57以触发血小板激活和聚集,ERp57是一个具有潜在研究价值的抗血小板聚集和抗血栓形成的新靶点。其次,有研究者对ERp57与肿瘤的关系进行了研究。结果表明,在白血病细胞中,ERp57表达下调增加紫草素促进癌细胞的凋亡。该结果提示ERp57可能是一种潜在的抗肿瘤的药物靶点。
技术实现思路
本专利技术提供了包含二氢丹参酮I、丹参酚酸A、丹参酚酸C或/和异丹参酚酸C分子结构的ERp57抑制剂化合物,具体包含其分子结构药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体等结构,以及将该化合物用于制备抗血栓和抗肿瘤药物的应用。本专利技术先从中草药丹参中制备了提取物,验证了提取物对ERp57蛋白酶活性的抑制作用,并从其中筛选出4个化合物(IC50<10μM),分别为A:二氢丹参酮I;B:丹参酚酸A;C:丹参酚酸C;D:异丹参酚酸C,化学结构分别为:经测定上述4个小分子化合物在体外对ERp57酶促反应的IC50分别为3.46±0.29、5.96±0.42、6.10±0.18和6.35±0.34μM,该系列小分子化合物可以作为研究ERp57相关信号通路的抑制剂,进而可具备开发抗血栓和抗肿瘤等与ERp57相关疾病的药物先导化合物。附图说明图1为丹参提取物对ERp57蛋白酶活性抑制作用的动态测试结果。具体实施方式下面结合实施例和附图进一步介绍本专利技术,但本专利技术不仅限于下述实施例,可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下,实施情况可能产生种种变化。本说明书中使用的各种术语具有本领域技术人员所熟知的含义。然而,为了便于参考,现对其中某些术语进行定义。本文所用的术语“药物上可接受的”指的是在化合物如盐或溶剂。药学上可接受的盐包括无机阴离子,例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酮酸根、丙酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根等。“溶剂合物”包括本专利技术提供的化合物或其盐,进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂是水时,该溶剂合物是水合物。本文所用的术语“OD值”指的是光密度(opticaldensity)的缩写,表示被检测物吸收掉的光密度。OD值低,代表测试样品对该蛋白酶的酶活性有抑制作用。本文所用的术语“IC50”指的是被测量的拮抗剂的半抑制浓度。在本专利中,它反映了化合物在抑制ERp57蛋白酶一半酶活性时的化合物浓度。本文中IC50值可以用来衡量化合物抑制ERp57的能力,即抑制能力越强,该数值越低。1.丹参提取物(DSE)的制备方法称取200g丹参饮片,用中药粉碎机进行粉碎,加入2L(1:10)的75%的乙醇,浸泡12h,在恒温水浴60℃加热1.5h后进行过滤,再在滤渣中加入2L的75%的乙醇60℃进行加热,1.5h后进行过滤,合并两次的滤液,将所得到的所有液体转移到旋转蒸发仪上进行浓缩,得到丹参提取物的浓缩液,再用冷冻干燥机将得到的浓缩液冻干成粉末,备用。2.丹参提取物化合物体外抑制ERp57活性实验采用胰岛素浑浊法(InsulinTurbidityAssay),测定丹参提取物及不同的化合物对ERp57酶活性的影响。将反应体物(ERp57蛋白酶,待测样品,胰岛素和DTT)加入到96孔板中反应振荡30s,将96孔板用酶标仪检测波长为630nm的吸光度,每4min读取1次数,室温下,持续检测84min(该时间点的读数,用来计算抑制率),每一个实验重复3次。酶的抑制率计算公式如下:酶抑制率(%)=[1-(OD[化合物+ERp57+DTT]-OD[DTT])/(OD[ERp57+DTT]-OD[DTT])]×100%,然后进一步计算化合物的IC50值。如图1,显示为丹参提取物对ERp57蛋白酶活性抑制作用的动态测试结果,OD值越低,提取物对ERp57蛋白酶活性抑制效果越强。3.筛选目标化合物从上述丹参提取物中筛选出活性较好的4个化合物(IC50<10μM),分别为A:二氢丹参酮I;B:丹参酚酸A;C:丹参酚酸C;D:异丹参酚酸C,化学结构分别为:经测定上述4个小分子化合物在体外对ERp57酶促反应的IC50分别为3.46±0.29、5.96±0.42、6.10±0.18和6.35±0.34μM,该系列小分子化合物可以作为研究ERp57相关信号通路的抑制剂,进而可具备开发抗血栓和抗肿瘤等与ERp57相关疾病的药物先导化合物。上述4个小分子化合物可以用本领域药学化合物已知的方法配制成组合物,并且这些组合物可以包含一种或多种甜味化合物、着色化合物、防腐化合物和调味化合物以提供药学上合适的制剂。本专利技术的化合物可用于抑制ERp57,并用于治疗ERp57介导的疾病或紊乱,以及ERp57潜在的抗肿瘤的药物靶点。例如血栓、肿瘤和心血管疾病。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.ERp57抑制剂化合物,其特征是:所述化合物包含二氢丹参酮I、丹参酚酸A、丹参酚酸C或/和异丹参酚酸C分子结构。

【技术特征摘要】
1.ERp57抑制剂化合物,其特征是:所述化合物包含二氢丹参酮I、丹参酚酸A、丹参酚酸C或/和异...

【专利技术属性】
技术研发人员:崔国祯邹佳陈言陈阳李惠民申慧芳师伟
申请(专利权)人:遵义医学院
类型:发明
国别省市:贵州,52

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