F-BPA及其中间体合成方法、中间体及其应用技术

本发明专利技术提供了一种F‑BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。该F‑BPA亲核氟化合成方法包括以下步骤：一、以化合物1、二甲基铵盐酸盐等为原料合成化合物2，二、以化合物2、甲基‑三氟甲基磺酸盐等为原料合成化合物3，三、以化合物3、K2.2.2等为原料合成化合物4，四、以化合物4、NaBH4水溶液、HI水溶液等为原料合成化合物5，五、以化合物5、N‑(二苯基甲基)‑甘氨酸叔丁基酯等为原料，通过Maruoka手性相转移催化剂的催化作用，合成目标产物。

Synthesis methods, intermediates and applications of F-BPA and its intermediates

The invention provides a nucleophilic fluorination synthesis method, intermediate synthesis method, intermediate and application of F BPA. The F BPA nucleophilic fluorination synthesis method includes the following steps: 1. Compound compound 2, two, compound 2, methyl three fluoromethyl sulfonate, etc. synthetic compound 3, three, compound 3 and K2.2.2 as raw materials for compound 4, four, compound 4, NaBH4. Water solution, HI water solution and so on are used as raw materials to synthesize compounds 5, five, compound 5 and N (two phenyl methyl) glycine tert butyl ester as raw materials. The target products are synthesized through the catalysis of Maruoka chiral phase transfer catalyst.

【技术实现步骤摘要】
F-BPA及其中间体合成方法、中间体及其应用
本专利技术属于放射性药物领域，特别涉及一种F-BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。
技术介绍
硼中子俘获疗法(boronneutroncapturetherapy，BNCT)是一种二元放疗方法，它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使10B发生10B(n,α)7Li核反应，利用由此产生的α粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。人类首次脑瘤的BNCT临床试治始于上世纪50年代初期，经过几十年的探索、研究和临床实验，BNCT被认为是一种有效的治疗肿瘤的方法(治疗浅部脑胶质瘤的5年存活率达到33.3％)，与现行的外科手术、放疗化疗、免疫治疗、基因治疗癌症的方法相比，具有定位准确、疗效显著的特点。目前，除了脑胶质瘤治疗外，也开展了治疗肝癌、关节坏死、黑色素瘤、肺癌等疾病的研究。此法已经成为目前治疗恶性脑胶质瘤和黑色素瘤最有效的方法之一。脑胶质瘤生长在调控人体活动的神经系内，呈浸润性生长，脑瘤细胞增殖速度极快，现有的外科手术切除、化学疗法、放射疗法以及X刀、γ刀等疗法均未能取得好的治疗效果。一旦症状发作后，患者的平均存活期仅为4～6个月。肿瘤治疗最理想效果是既杀死肿瘤细胞、又不损伤正常的细胞和组织。对于脑肿瘤而言，这个目标显得更加艰巨。BNCT技术可以用来治疗脑部肿瘤，它具有局部辐射剂量大、副作用小、适用范围广和易防护等特点，但实现理想的BNCT治疗与药物发展水平有很大关系。BPA自1987年应用于临床试验以来，其治疗效果令人鼓舞，是国际上应用最多的BNCT药物，其有效性和安全性都有保障。BPA对脑胶质瘤的有效性毋庸置疑，但实验研究中如何快速获得其体内药代药理学数据、临床使用时如何实时监测患者体内的BPA分布以选择最佳时机进行中子束照射等问题均成为科学家努力研究的方向。随着PET(正电子发射断层显像)技术的发展且由于其能无创地、动态地在活体状态下从分子水平观察身体的生化和生理变化，因此它不仅是早期诊断和指导治疗脑部疾病、心血管疾病和肿瘤的最优工具之一，也是研究医药学基本理论及实践问题的有力手段，是目前联系分子生物学和临床医学的桥梁，因此用正电子发射核素如18F标记BPA不仅能研究BPA在体内的代谢过程，更能通过PET显像实时掌握BPA在体内的生物分布状态，这对BNCT治疗的时间选择、治疗效果评价有重大意义。因而研究18F-BPA的标记方法，优化标记条件对BNCT技术的广泛开展以及其他BNCT药物研发的意义也将更加重大。18F标记药物的常用合成方法有使用有载体的[18F]F2亲电反应法和使用无载体的[18F]F-亲核取代法。亲电反应法标记方法简便、步骤少，但该法使用气体靶，产物有载体、比活度低；而亲核取代法使用H218O水靶，产物无载体、比活度高，克服了亲电取代法的缺点，不足之处是标记方法复杂、步骤多。亲核取代法利用活性[18F]F-离子与含合适离去基团的非标记前体发生亲核取代反应制备正电子发射药物，该法关键是制备合适的非标记前体。目前，亲核取代法已成为国际上18F标记PET显像剂制备研究的主要发展方向。具体到BPA，对于BPA亲电氟化法来说，BPA的18F直接亲电标记是由Ishiwata等首先报道的。目前，18F-BPA的制备多采用一步亲电法标记，该法利用亲电氟化剂[18F]AcOF通过苯环亲电取代可以有效快速地将18F引入到有机分子中，但标记率低，合成结束时的比活度为35-60MBq/μmol。总合成时间为80min，经HPLC分析放化纯大于95％。2004年等报道了一种可以获得较高比活度[18F]BPA的方法。该方法利用了[18F]F-到[18F]F2的靶后转换进行亲电标记。用该方法标记前体的量可以从100μmol减少到4.8μmol，大大降低了标记前体的用量。该法的放射化学产率平均为3.4％(按[18F]F-的起始量算)，合成结束时的比活度为0.85-1.52GBq/μmol。总合成时间为50min，经HPLC分析放化纯大于96％。2002年Coderre等制备了18F-BPA并在体外将其与T98G胶质瘤细胞结合进行研究，结果表明18F-BPA具有高结合能力，可推论其在体内胶质瘤显像的有效性。总体上来说，BPA亲电氟化法需使用F2气体，而F2气体非常活泼、腐蚀性极强，对反应容器有特殊要求，且操作危险系数较大，对放射性18F2来说，从靶系统到合成模块均需使用特殊材质的设备，使得制造成本高昂，且制备得到的18F2需要用稳定F2气体载带出来，这使得后续标记制备的产物中也有稳定F(载体)，降低了产物的比活度，影响显像效果。而对于BPA亲核氟标记的研究，到目前为止国内外均未见相关报道。
技术实现思路
为解决由BPA亲电氟化法制得的F-BPA存在的产物有载体、比活度低、制造成本高昂等问题，本专利技术提供了一种F-BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。该F-BPA亲核氟化合成方法包括以下步骤：(一)化合物2的合成将化合物1、二甲基铵盐酸盐(NH(CH3)2HCl)加入到由二甲亚砜(DMSO)和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；所发生的反应及所述化合物1的结构式如反应式1所示；反应完成后分离纯化得到化合物2；(二)化合物3的合成在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐(CF3SO3CH3)的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5，所发生的反应如反应式2所示；反应完成后分离纯化得到化合物3；(三)化合物4的合成向K2.2.2(4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷)、K2CO3和KF的混合物中加入二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上，所发生的反应如反应式3所示；其中，化合物3：K2.2.2：KF的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-PakC18固相萃取柱；由Sep-PakC18固相萃取柱上洗脱分离出化合物4；(四)化合物5的合成将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5，所发生的反应如反应式4所示；(五)化合物6的合成向所述溶有化合物5的甲苯溶液中加入N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯(Ph2CNCH2CO2tBu)和Maruoka手性相转移催化剂并混合，反应5min以上；加入HI水溶液和KOH水溶液，于150～200℃下反应3min以上；其中，化合物5：N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯的摩尔比为1：1～5，所发生的反应如反应式5所示；反应完成后分离得到化合物6，即目标产物；根本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种F‑BPA亲核氟化合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(一)化合物2的合成将化合物1、二甲基铵盐酸盐加入到由二甲亚砜和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；所发生的反应及所述化合物1的结构式如反应式1所示；反应完成后分离纯化得到化合物2；

【技术特征摘要】
1.一种F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(一)化合物2的合成将化合物1、二甲基铵盐酸盐加入到由二甲亚砜和水混合而成的溶剂中，分2次以上加入K2CO3，加热回流反应6h～36h；其中，化合物1：二甲基铵盐酸盐：K2CO3的摩尔比为1：1～5：1～5；所发生的反应及所述化合物1的结构式如反应式1所示；反应完成后分离纯化得到化合物2；(二)化合物3的合成在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基-三氟甲基磺酸盐的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基-三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5，所发生的反应如反应式2所示；反应完成后分离纯化得到化合物3；(三)化合物4的合成向K2.2.2、K2CO3和KF的混合物中加入二甲亚砜使之溶解，在90-160℃下搅拌反应0.5h以上；滴加化合物3的二甲亚砜溶液，于90～160℃下回流反应15min以上，所发生的反应如反应式3所示；其中，化合物3：K2.2.2：KF的摩尔比为1：1～2：1～5；然后除去二甲亚砜，剩余物以甲醇溶解，过Sep-PakC18固相萃取柱；由Sep-PakC18固相萃取柱上洗脱分离出化合物4；(四)化合物5的合成将化合物4溶于水后加入tC18柱，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入NaBH4水溶液反应2min以上，以水冲柱，再用气体吹排出多余液体；加入HI水溶液反应2min以上，用气体排多余液体，以甲苯洗脱得到溶有化合物5的甲苯溶液；其中，化合物4：NaBH4：HI的摩尔比为1：1～5：1～5，所发生的反应如反应式4所示；(五)化合物6的合成向所述溶有化合物5的甲苯溶液中加入N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯和Maruoka手性相转移催化剂并混合，反应5min以上；加入HI水溶液和KOH水溶液，于150～200℃下反应3min以上；其中，化合物5：N-(二苯基甲基)-甘氨酸叔丁基酯的摩尔比为1：1～5，所发生的反应如反应式5所示；反应完成后分离得到化合物6，即目标产物；2.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(一)所采用的K2CO3由Na2CO3代替。3.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(一)所述二甲亚砜由乙腈或二甲基甲酰胺代替。4.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(一)所述分离纯化得到化合物2的方法为：将回流反应得到的反应液转移至饱和K2CO3水溶液中，分层后移除K2CO3层；以萃取剂对剩余液体进行萃取，对得到的萃取液进行水洗，去除水分和萃取剂后得到化合物2。5.如权利要求4所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述去除水分采用吸水剂吸除水分及真空干燥。6.如权利要求5所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述吸水剂是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛。7.如权利要求4所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：所述萃取剂是乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或叔丁基醚。8.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(二)所述惰性气体是氮气、氦气或氩气。9.如权利要求1所述的F-BPA亲核氟化合成方法，其特征在于：步骤(二)...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗志福，李凤林，樊彩云，刘子华，王跃，
申请(专利权)人：中国原子能科学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11