一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的嘧啶并

A drug for the treatment of pancreatitis and its preparation method

The present invention relates to a new pyrimidine.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术涉及一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法，本专利技术还涉及所述药物的用途。
技术介绍
胰腺炎是胰脏的炎症，分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎。胰液中含有淀粉酶(分解碳水化合物)、胰蛋白酶(分解蛋白质)、脂肪酶(分解脂肪)等消化酶。所谓胰腺炎是指由于过量摄取醇或胆结石等导致胰液无法畅通流动，胰脏被上述酶自消化的状态。大致分为可见间质浮肿和胰脏周围脂肪坏死的轻症型、和可见胰脏周围及胰内脂肪大范围坏死、胰脏实质坏死或出血的重症型。急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。作为急性胰腺炎的治疗方法，现在通常使用以下的方法。症状较轻(轻症型)时，进行断饮断食抑制消化酶的分泌。一旦消化酶流入血液中，会引起呼吸不畅或肾功能不全的并发症，所以在日本的临床治疗中使用抑酶肽制剂、甲磺酸加贝酯(FOY)、甲磺酸卡莫司他等胰酶抑制剂。轻症、中等症状一般通过该治疗经1周左右得到缓解。为重症时，由于各种脏器受损，故必须在集中治疗室进行全身监管。陷入休克状态时，与抑酶肽制剂一同，大量给与抗炎剂肾上腺皮质激素制剂。但是，目前市场上的产品尚不能满足实际需求，因此开发一种新的能够用于治疗胰腺炎的药物产品是非常必要的。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供能治疗胰腺炎的式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体：其中：M表示S或O；R1、R2、R3独立地表示氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或C6-10芳基；R4表示氢或C1-6烷基；L表示-(CHR10)n-；R5、R6独立地表示氢、C1-6烷基，或R5和R6一起形成氧代基团；R7、R8独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基或氰基C1-6烷基；R9在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基或5-10元杂环基；R10表示氢或C1-6烷基；k选自0，1，2或3。在本专利技术的一个方面中，本专利技术涉及含有所述式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体的药物组合物及其制备方法。在本专利技术的另一个方面中，提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体用于预防和治疗疾病中的用途，所述疾病包括胰腺炎，特别是急性胰腺炎。在本专利技术的另一个方面中，提供所述式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗疾病，所述疾病包括胰腺炎，特别是急性胰腺炎。在本专利技术的另一个方面中，提供所述式I化合物的制备方法。专利技术详述本专利技术的一个实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体：其中：M表示S或O；R1、R2、R3独立地表示氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或C6-10芳基；R4表示氢或C1-6烷基；L表示-(CHR10)n-；R5、R6独立地表示氢、C1-6烷基，或R5和R6一起形成氧代基团；R7、R8独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基或氰基C1-6烷基；R9在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基或5-10元杂环基；R10表示氢或C1-6烷基；k选自0，1，2或3。根据一个实施方案，所述R1、R2、R3独立地表示氢、C1-6烷基或C6-10芳基，优选表示氢、乙基或苯基。根据一个实施方案，所述R4表示氢或甲基。根据一个实施方案，所述R5、R6表示氢，或所述R5、R6表示一起形成氧代基团。根据一个实施方案，所述R7、R8表示氢。根据一个实施方案，所述L表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-，优选表示-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。根据一个实施方案，所述R9表示氢、氰基、羧基、C1-6烷氧基或5-10元杂环基，优选表示氢、氰基、羧基、甲氧基或吡咯烷基。根据一个实施方案，所述式I化合物选自：化合物I-1：5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪；化合物I-2：4-(3-(4-甲基-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪-5-基)丙基)-2-腈基吡啶；化合物I-3：2-(5-苯基呋喃基-3-基)-5-(3-(吡啶-4-基)丙基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪；化合物I-4：5-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)乙基)-2-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪；化合物I-5：4-((2-(5-乙基噻吩-3-基)-6-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪-5-基)甲基)吡啶-2-甲酸。应当理解的是，式I化合物在结构上包括所有立体异构体、对映异构体和非对映异构体，以及可以从本文所述通式I化学结构考虑的药学上可接受的盐。在不对称原子上的绝对构型是通过R或S表示的。其绝对构型未知的解析化合物可以由(+)或(-)表示，这取决于它们沿着偏振光平面旋转的方向。当确认特定立体异构体时，这表示所述立体异构体基本上不含其它异构体，即小于50％、优选小于20％、更优选小于5％、特别是小于2％或1％的其它异构体。因此，当式(1)化合物例如定义为(R)时，这表示此化合物基本上不含(S)异构体；当式(1)化合物例如定义为E时，这表示此化合物基本上不含Z异构体；当式(1)化合物例如定义为顺式异构体时，这表示此化合物不含反式异构体。在本专利技术的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其含有本专利技术化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本专利技术化合物。除非另有说明，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员所一般理解的属于此主题的相同含义。在这里，提供以下定义以便理解本专利技术。术语“烷基”表示饱和烃链，其可以是直链或支链，并含有指定数目的碳原子，例如C1-6烷基可以具有1-6(包括性)个碳原子。C1-6烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。术语“芳基”表示任选取代的具有约6-14个优选6-10个碳原子的单环、双环或多环的芳族烃环体系。C6-10芳基的例子包括、但不限于苯基和萘基。术语“环烷基”表示非芳族、饱和、单环、双环或多环的C3-10烃环体系。C3-10环烷基的代表性例子包括、但不限于环丙基、环戊基、环己基、环辛基等。术语“卤代”或“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。术语“杂环烷基”表示非芳族的5-10元的饱和单环体系，其具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体：

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体：其中：M表示S或O；R1、R2、R3独立地表示氢、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或C6-10芳基；R4表示氢或C1-6烷基；L表示-(CHR10)n-；R5、R6独立地表示氢、C1-6烷基，或R5和R6一起形成氧代基团；R7、R8独立地表示氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基或氰基C1-6烷基；R9在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基或5-10元杂环基；R10表示氢或C1-6烷基；k选自0，1，2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述R1、R2、R3独立地表示氢、C1-6烷基或C6-10芳基，优选表示氢、乙基或苯基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述R4表示氢或甲基；所述R5、R6表示氢，或所述R5、R6表示一起形成氧代基团；所述R7、R8表示氢。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，所述L表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2C(CH3)2CH2-，优选表示-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，所述R9表示氢、氰基、羧基、C1-6烷氧基或5-10元杂环基，优选表示氢、氰基、羧基、甲氧基或吡咯烷基。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自：化合物I-1：5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪；化合物I-2：4-(3-(4-甲基-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]嗪-5-基)丙基)-2-腈基吡啶；化合物I-3：2-(5-苯基呋喃基-3-基)-5-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋先旭，吴妍，李宏海，杨文萍，郝琳娜，刘爽，姜宏春，宋先东，朱敏，王梅，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23