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含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物及其制备方法技术

技术编号:18487220 阅读:187 留言:0更新日期:2018-07-21 14:39
本发明专利技术公开了一种含“二氟甲基”吡唑[1,5‑c]喹唑啉衍生物及其制备方法,涉及有机合成及医药领域,其制备方法为:分别称取二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和乙酸,然后加入溶剂,置于反应容器中,在0℃~60℃下搅拌反应10分钟,最后加入3‑烯基氧化吲哚类化合物,在氧气氛围下,继续搅拌,反应完全后分离纯化得到产品。本发明专利技术首次公开了一类新的含“二氟甲基”吡唑[1,5‑c]喹唑啉衍生物,并且该类化合物的核心骨架—吡唑[1,5‑c]喹唑啉广泛存在于许多生物活性分子中。且本合成方法具有反应新颖、合成简捷、操作简单、反应条件温和,收率高,具有原子经济性等优点。

Pyrazole [1,5-c] quinazoline derivative containing two fluoromethyl and preparation method thereof

The invention discloses a \two fluoromethyl\ pyrazole [1,5 c] quinazoline derivative and its preparation method, which involves the organic synthesis and the medicine field. The preparation method is as follows: two fluoro ethylamine and tertiary Ding Zhihe acetic acid are prepared respectively, then the solvent is added to the reaction container and stirred at 0 to 60 centigrade for 10 minutes, Finally, 3 indene oxide indole compounds were added, and then stirred in the oxygen atmosphere. After the reaction was complete, the products were separated and purified. For the first time, a new class of \two fluoromethyl\ pyrazole [1,5 c] quinazoline derivatives, and the core skeleton of the compounds - pyrazole [1,5 c] quinazoline, is widely found in many bioactive molecules. The synthetic method has the advantages of novel reaction, simple synthesis, simple operation, mild reaction conditions, high yield and atomic economy.

【技术实现步骤摘要】
含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物及其制备方法
本专利技术涉及有机合成及医药领域,特别涉及一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物及其制备方法。
技术介绍
吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物是一类重要的氮杂稠环芳烃化合物,广泛应用于医药领域。研究表明,这类化合物具有很好的生物活性,可被用于AMPA受体、Gly/NMDA拮抗剂、磷酸二酯酶10A抑制剂、腺苷受体拮抗剂等。因此,寻找简单便捷的方法来合成吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物不仅可以为新药的研发以及药物的筛选提供更多新的候选分子,也可以为此类药物的合成提供新的方法。另外,目前合成吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物的方法较少,主要包括5-(2-氨基苯基)-吡唑与三聚光气反应(J.Med.Chem.1996,39,2915;J.Med.Chem.2002,45,1035)、3-重氮吲哚啉-2-酮与炔烃反应(TetrahedronLett.1973,16,1417;RSCAdv.2016,6,24792)、3-重氮吲哚啉-2-酮与烯胺酮反应(J.Org.Chem.1993,58,7079),以及Bestmann–Ohira试剂与3-烯基氧化吲哚的反应(Org.Biomol.Chem.2015,13,9783)。但是,这些方法都存在一定的局限性,比如反应步骤长,底物适用范围窄,操作繁琐,原料不易得等等。因此,开发高效的合成吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物的方法具有重要的意义。在另一方面,二氟甲基(-CF2H),作为一个重要的含氟基团,含有一个弱酸化的C-H键,是羟基、巯基及羟甲基的电子等排体,能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等,在医药、农药等领域起着与其他氟烷基同样重要的作用。因此,在分子中引入二氟甲基可赋予其诸多优良性能,同时引入或保持了生物靶点的关键识别元素。这些决定了其在生物医药、生物成像等领域的巨大潜力和科研价值。鉴于吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物具有潜在的生物活性以及二氟甲基在药物化学中的重要作用,而且到目前为止该类化合物的合成未见报道。因此,开发高效、简便的方法来合成这类化合物具有非常重要的意义,它们的合成可以为含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物在药物发现和成药性评价中的应用建立物质基础。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物。为实现上述目的,本专利技术采用的技术方案是这样的:含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物,其结构通式如式(Ⅰ)所示:其中:式(Ⅰ)中的R1为H、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘;R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基;R3为甲基、乙基、烯丙基、苄基、苯基、乙酰基。本专利技术首次公开了一种新的含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物,且其分子中的吡唑[1,5-c]喹唑啉骨架广泛存在于许多生物活性分子中,该类化合物的合成可以为新药的研发提供更多的候选化合物。本专利技术的目的之二,在于一种提供上述化合物的制备方法,采用的技术方案为:分别称取如结构式1所示二氟乙胺、结构式2所示亚硝酸叔丁酯和结构式3所示乙酸,然后加入溶剂,置于反应容器中,在0~60℃下搅拌反应10分钟,最后加入结构式4所示3-烯基氧化吲哚化合物,在氧气氛围下,继续搅拌,反应完全后分离纯化得到如结构式5所示的含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物。其反应原理如下:本专利技术首次提供了一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物的制备方法。本专利技术具有新颖、简便、反应条件温和、经济、产品易分离等优点。所述的溶剂优选乙醚。作为优选的技术方案,所述二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、乙酸和3-烯基氧化吲哚反应物的比例为3:3.6:0.6:1,反应温度为25~35℃,反应时间为14天,分离提纯的方法为过滤洗涤,并且滤液可进一步经柱层析分离。通过采用上述技术方案,依次将二氟乙胺(1)、亚硝酸叔丁酯(2)和乙酸(3)加入到反应瓶中,然后加入乙醚,在35℃下搅拌反应10分钟,最后加入3-烯基氧化吲哚(4),并在氧气氛围下(气球),室温下继续搅拌14天,经过滤洗涤、并且滤液可进一步经柱层析分离即可得到一系列含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物(5)。本专利技术首次提供了一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物的制备方法,该类化合物含有潜在生物活性的吡唑[1,5-c]喹唑啉骨架和二氟甲基基团,可以为药物发现和成药性评价建立物质基础,具有重要的应用价值。本专利技术原料易于获得,无需额外金属催化剂和添加剂,具有反应条件温和、操作简单、底物普适性好、产物易于分离的优点。附图说明附图1为本专利技术的实施例化合物5a的单晶-X射线衍射结构图;附图2为本专利技术的实施例化合物5a的1HNMR图;附图3为本专利技术的实施例化合物5a的13CNMR图;附图4为本专利技术的实施例化合物5a的19FNMR图。具体实施方式下面结合光谱数据和实施例对本专利技术进一步详细说明,但本专利技术不限于这些实施例。实施例中所用到的试剂均为化学纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为Agilent-400超导核磁共振仪(1HNMR和13CNMR用TMS作为内标,19FNMR用CFCl3作为外标);高分辨质谱仪为BrukersolariX;单晶衍射仪为SuperNova/AtlasS2;熔点采用SGWX-4型显微熔点仪测定。实施例1化合物5a的合成于200mL反应瓶中依次加入式(II)所示二氟乙胺(1,2675.2mg,33.0mmol)、亚硝酸叔丁酯(2,4083.6mg,39.6mmol)、乙酸(3,396.3mg,6.6mmol)和乙醚(75mL),在35℃下搅拌反应10分钟。然后加入(E)-乙基2-(1-甲基-2-羰基吲哚啉-3-亚基)乙酸酯(4a,2543.8mg,11.0mmol),并在室温和氧气氛围下(气球)继续搅拌14天,出现大量白色沉淀。经过滤、冷乙醚洗涤(4×20mL)和干燥即可得到化合物5a,2827.3mg,产率80%;滤液经过经硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得到化合物5a,459.4mg,产率13%;总收率93%,熔点179.4~181.2℃;核磁共振和高分辨质谱测试分析结果如下:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(d,J=9.0Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.45–7.39(m,2H),7.11(td,J=2.4,53.4Hz,1H),4.48(qd,J=2.4,7.2Hz,2H),3.86(s,3H),1.46(td,J=2.4,7.2Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ162.4,150.6(t,J=26.2Hz,1C),144.8,142.1,136.6,132.6,128.3,124.2,114.7,112.6,110.3(t,J=238.2Hz,1C),108.8,62.0,31.9,14.1;19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-116.72(dd,J=12.6,53.0Hz,2F);HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC15H14F2N3O3[M+H]+:322.0998;foun本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种含“二氟甲基”吡唑[1,5‑c]喹唑啉衍生物,其特征在于:该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构:

【技术特征摘要】
1.一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物,其特征在于:该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构:式中,R1为H、烷基、烷氧基或卤素,R2为烷基,R3为H、烷基、芳基或酰基。2.根据权利要求1所述的含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物,其特征在于:所述R1为H、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘;所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基;所述R3为甲基、乙基、烯丙基、苄基、苯基、乙酰基。3.如权利要求1所述含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于:采用如结构式1所示二氟乙胺、结构式2所示亚硝酸叔丁酯和结构式3所示乙酸,再加入溶剂,置于反应容器中,搅拌10分钟,最后再加入结构式...

【专利技术属性】
技术研发人员:韩文勇陈永正汪建树赵佳崔宝东万南微
申请(专利权)人:遵义医学院
类型:发明
国别省市:贵州,52

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