自动化临床诊断系统和方法技术方案

本发明专利技术描述了一种临床诊断系统(100)。该临床诊断系统(100)包括用于自动制备包含感兴趣分析物的样品的样品制备站(50)、包括多个LC通道(C1‑n，C′1‑n)的液相色谱(LC)分离站(60)以及用于将制备的样品输入到该LC通道任一个中的样品制备/LC界面(70)。该临床诊断系统进一步包括控制器(80)，该控制器被编程为将样品分配至预定义的样品制备工作流，每个该预定义的样品制备工作流包括预定义的样品制备步骤序列并且需要预定义的完成时间，这取决于该感兴趣分析物。该控制器(80)被进一步编程为根据该感兴趣分析物为每个制备的样品分配LC通道(C1‑n、C′1‑n)，并且规划LC通道输入序列(I1‑n)以输入该制备的样品，该LC通道输入序列允许来自不同LC通道的感兴趣分析物基于预期的洗脱时间以非重叠LC洗脱物输出序列(E1‑n)洗脱。该控制器(80)被进一步编程为设置和启动样品制备开始序列(S1‑n)，该样品制备开始序列生成与该LC通道输入序列(I1‑n)相匹配的制备样品输出序列(P1‑n)。本发明专利技术还描述了一种对应的临床诊断方法。

Automated clinical diagnosis system and methods

The present invention describes a clinical diagnostic system (100). The clinical diagnosis system (100) includes a sample preparation station (50) for automatic preparation of samples containing interesting analytes (50), a liquid chromatography (LC) separation station (60) including multiple LC channels (C1 n, C '1 N), and a sample preparation interface (70) for input of the prepared sample into the sample of the LC channel. The clinical diagnostic system further includes a controller (80), which is programmed to assign a sample to a predefined sample preparation workflow, each predefined sample preparation workflow includes a predefined sequence of sample preparation steps and requires a predefined completion time, depending on the interest analysis. The controller (80) is further programmed to allocate the LC channel (C1 n, C '1, n) for each prepared sample according to the interest analysis object, and to plan the LC channel input sequence (I1 n) to input the prepared sample, the LC channel input sequence allows the interesting analyte from different LC channels to be based on the expected elution time. The reduplication of LC eluent output sequence (E1 n) was eluted. The controller (80) is further programmed to set and start a sample preparation start sequence (S1 n), and the sample preparation sequence generates a sample output sequence (P1 n) that matches the LC channel input sequence (I1 n). The invention also describes a corresponding clinical diagnosis method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】自动化临床诊断系统和方法专利
本专利技术公开了一种临床诊断系统和方法，其包括在任选地与质谱联用的多路复用液相色谱之前自动制备样品。专利技术背景在临床实验室中，质谱以及更具体地液相色谱与串联质谱联用(LC-MS/MS)的实现越来越受到关注。在治疗药物监测或滥用药物测试中尤其针对小分子的公开方法的数量正在增加。用于预先验证的临床MS应用的一些现成试剂盒正在商业化。然而，质谱即使与此类试剂盒结合使用可能也不会被监管部门批准用于临床诊断。这主要是因为缺乏标准化程序，除了极少数分析物以外，还因为仍然有大量的用户相关因素，例如由于仍要进行的手动步骤的数量，以及可使用和组合且在递送可靠且可再现的临床相关结果方面发挥作用的硬件部件的多样性。具体而言，样品制备通常是手动且繁琐的程序。蛋白质沉淀和随后的离心是去除不需要的和潜在干扰性样品基质的最普遍方法。试剂盒的使用可以部分促进至少部分自动化的样品制备。然而，试剂盒仅适用于有限数量的感兴趣分析物，并且从样品制备到分离和检测的整个过程仍然复杂，需要训练有素的实验室人员到场运行高度复杂的仪器。另外，通常遵循分批方法，其中将在相同制备条件下预先制备的一批样品在相同分离条件下进行连续分离运行。然而，这种方法不能实现高通量并且不灵活，例如，考虑到例如具有较高优先级并且必须首先处理的进来的紧急样品，不允许重新安排(改变预定义的处理序列)。这里描述了一种系统和一种方法，它们利用LC与质谱联用，更方便，更可靠，并因此适用于临床诊断。具体而言，在实现在线联用质谱时，随机存取样品制备和LC分离可达到高通量，例如高达100个样品/小时或更多。此外，该过程可以完全自动化，从而增加自动化(walk-away)时间并降低所需技能水平。专利技术概述本专利技术描述了临床诊断系统和临床诊断方法。临床诊断系统包括用于自动制备包含感兴趣分析物的样品的样品制备站、包括多个LC通道的液相色谱(LC)分离站以及用于将制备的样品输入到该LC通道任一个中的样品制备/LC界面。该临床诊断系统进一步包括控制器，该控制器被编程为将样品分配至预定义的样品制备工作流，每个该预定义的样品制备工作流包括预定义的样品制备步骤序列并且需要预定义的完成时间，这取决于该感兴趣分析物。该控制器被进一步编程为根据该感兴趣分析物为每个制备的样品分配LC通道，并且规划LC通道输入序列以输入该制备的样品，该LC通道输入序列允许来自不同LC通道的感兴趣分析物基于预期的洗脱时间以非重叠LC洗脱物输出序列洗脱。该控制器被进一步编程为设置和启动样品制备开始序列，该样品制备开始序列生成与LC通道输入序列相匹配的制备样品输出序列。“临床诊断系统”是专门针对用于体外诊断的样品分析的实验室自动化装置。该临床诊断系统根据需要和/或根据期望的实验室工作流可以具有不同的配置。通过将多个装置和/或模块联接在一起可获得另外的配置。“模块”是工作单元，其尺寸通常比具有专用功能的整个临床诊断系统小。此功能可以是分析功能，但也可以是预分析或后分析功能，或者可以是针对预分析功能、分析功能或后分析功能中任一者的辅助功能。具体而言，模块可以被配置为与一个或多个其他模块协作以执行样品处理工作流的专用任务，例如，通过执行一个或多个预分析和/或分析和/或后分析步骤。具体而言，临床诊断系统可以包括一个或多个分析装置，该分析装置被设计为执行针对某些类型的分析例如临床化学、免疫化学、凝血、血液学、液相色谱分离、质谱等优化的对应工作流。因此，临床诊断系统可以包括一个分析装置或此类分析装置中的任一个与对应工作流的组合，其中预分析和/后分析模块可以联接到单独的分析装置或由多个分析装置共享。可替代地，预分析和/或后分析功能可以由集成在分析装置中的单元执行。临床诊断系统可以包括用于样品和/或试剂和/或系统流体的吸移(pipetting)和/或泵送和/或混合的功能单元，例如液体处理单元，以及还有用于分选、存储、运输、鉴定、分离、检测的功能单元。术语“样品”是指怀疑含有一种或多种感兴趣分析物并且其定性和/或定量检测可能与临床条件相关联的生物材料。样品可以来源于任何生物来源，如生理体液(包括血液、唾液、眼晶体液、脑脊液、汗液、尿液、乳汁、腹水、粘液、滑液、腹膜液、羊水)、组织、细胞等。可以将样品在使用前进行预处理，如从血液制备血浆、稀释粘性流体、裂解等；处理方法可以涉及过滤、离心、蒸馏、浓缩、使干扰组分失活以及添加试剂。在一些情况下，样品可以在从来源获得时直接使用，或在预处理和/或样品制备工作流后使用以改变样品的特征，例如在添加内标后、在用另一溶液稀释后、或在与试剂混合后，例如以使得能够进行一个或多个体外诊断测试，或富集(提取/分离/浓缩)感兴趣分析物和/或去除可能干扰一种或多种感兴趣分析物检测的基质组分。术语“样品”倾向用于指示样品制备前的样品，而术语“制备的样品”用于表示样品制备后的样品。在非特定情况下，术语“样品”通常可以指示样品制备前的样品或样品制备后的样品或两者。感兴趣分析物的例子一般是维生素D、滥用药物、治疗药物、激素和代谢物。然而，该清单并非详尽无遗。具体而言，临床诊断系统包括用于自动制备样品的样品制备站。“样品制备站”是与一个或多个分析装置或分析装置中的单元联接的预分析模块，被设计为执行一系列样品处理步骤，旨在去除或至少部分减少样品中的干扰性基质组分和/或富集样品中的感兴趣分析物。这样的处理步骤可以包括对一个样品或多个样品进行的以下处理操作中的任一者或多者，这些操作是按顺序、并行或以交错方式进行：吸移(抽吸和/或分配)流体、泵送流体、与试剂混合、在某一温度下孵育、加热或冷却、离心、分离、过滤、筛分、干燥、洗涤、重悬、等分(aliquoting)、转移、储存……)根据实施方案，样品制备站包括磁珠处理单元，该磁珠处理单元用于用包含磁珠的试剂处理样品，该磁珠带有分析物和/或基质选择性基团以便提取/富集感兴趣分析物和去除或至少减少基质组分。具体而言，磁珠处理单元包括至少一个磁或电磁工作站，以便容纳至少一个反应容器和操纵添加至包含于其中的一个或多个样品的磁珠。磁珠处理单元可以进一步包括用于混合流体和/或将磁珠重悬在一个或多个反应容器中的混合机构，例如，通过摇动或搅动一个或多个反应容器，例如，通过偏心旋转机制。可替代地，珠粒处理单元可以是流通系统，其中磁珠被捕获在通道或毛细管流通设备中。根据此实施方案，可以通过在流通通道中重复磁捕获和释放珠粒来完成捕获、洗涤和释放分析物。术语“珠粒”不一定是指球形，而是指具有纳米或微米范围内的平均尺寸并具有任何可能形状的颗粒。也可以使用非磁珠。在这种情况下，捕获和释放可基于过滤。样品制备站可以进一步包括一个或多个吸移设备或流体传送设备，用于向/从一个或多个反应容器中添加/去除流体，如样品、试剂、洗涤流体、悬浮流体。样品制备站可以进一步包括反应容器传送机构。可替代地或除了磁珠处理之外，可以使用其他技术，如蛋白质沉淀然后离心、基于盒(cartridge)的固相提取、基于移液管尖端的固相提取、液液提取、基于亲和力的提取(免疫吸附、分子印迹，适配体等)。“试剂”是如下物质，该物质用于处理样品以便例如制备用于分析的样品、使反应能够发生、或者使得能够检测样品或样品中包含的分析物的物理参数本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种临床诊断系统(100)，其包括‑样品制备站(50)，该样品制备站用于自动制备包含感兴趣分析物的样品(10)，‑液相色谱(LC)分离站(60)，该液相色谱分离站包括多个并行布置的LC通道(C1‑n、C’1‑n)，‑样品制备/LC界面(70)，该样品制备/LC界面用于将制备的样品输入该LC通道(C1‑n、C’1‑n)的任一个中，‑控制器(80)，该控制器被编程为o将样品(10)分配至预定义的样品制备工作流，每个该预定义的样品制备工作流包括预定义的样品制备步骤序列并且需要预定义的完成时间，这取决于该感兴趣分析物，o根据该感兴趣分析物为每个制备的样品分配LC通道(C1‑n、C’1‑n)，o规划LC通道输入序列(I1‑n)以输入该制备的样品，该LC通道输入序列允许来自不同LC通道(C1‑n、C’1‑n)的感兴趣分析物基于预期的洗脱时间以非重叠LC洗脱物输出序列(E1‑n)洗脱，o设置和启动样品制备开始序列(S1‑n)，该样品制备开始序列从该样品制备站(50)生成与该LC通道输入序列(I1‑n)相匹配的制备样品输出序列(P1‑n)，使得当完成样品制备时，该分配的LC通道(C1‑n、C’1‑n)也可用，并可以将该制备的样品输入该分配的LC通道(C1‑n、C’1‑n)中，之后完成另一样品的制备或者之后下一制备的样品到达该样品制备/LC界面(70)，o设置参考期，并且‑每个参考期开始制备至多一个样品，该样品制备开始序列(S1‑n)内的连续样品之间可能有一个或多个参考期；和/或‑每个参考期完成至多一个样品的制备，该制备样品输出序列(P1‑n)的连续制备样品之间可能有一个或多个参考期；和/或‑每个参考期将一个制备的样品输入该LC通道(C1‑n、C’1‑n)中的一个中，该LC通道输入序列(I1‑n)的连续LC通道输入之间可能有一个或多个参考期；和/或‑每个参考期输出一个LC洗脱物，该LC洗脱物输出序列(E1‑n)的连续LC洗脱物之间可能有一个或多个参考期。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 EP 15201395.91.一种临床诊断系统(100)，其包括-样品制备站(50)，该样品制备站用于自动制备包含感兴趣分析物的样品(10)，-液相色谱(LC)分离站(60)，该液相色谱分离站包括多个并行布置的LC通道(C1-n、C’1-n)，-样品制备/LC界面(70)，该样品制备/LC界面用于将制备的样品输入该LC通道(C1-n、C’1-n)的任一个中，-控制器(80)，该控制器被编程为o将样品(10)分配至预定义的样品制备工作流，每个该预定义的样品制备工作流包括预定义的样品制备步骤序列并且需要预定义的完成时间，这取决于该感兴趣分析物，o根据该感兴趣分析物为每个制备的样品分配LC通道(C1-n、C’1-n)，o规划LC通道输入序列(I1-n)以输入该制备的样品，该LC通道输入序列允许来自不同LC通道(C1-n、C’1-n)的感兴趣分析物基于预期的洗脱时间以非重叠LC洗脱物输出序列(E1-n)洗脱，o设置和启动样品制备开始序列(S1-n)，该样品制备开始序列从该样品制备站(50)生成与该LC通道输入序列(I1-n)相匹配的制备样品输出序列(P1-n)，使得当完成样品制备时，该分配的LC通道(C1-n、C’1-n)也可用，并可以将该制备的样品输入该分配的LC通道(C1-n、C’1-n)中，之后完成另一样品的制备或者之后下一制备的样品到达该样品制备/LC界面(70)，o设置参考期，并且-每个参考期开始制备至多一个样品，该样品制备开始序列(S1-n)内的连续样品之间可能有一个或多个参考期；和/或-每个参考期完成至多一个样品的制备，该制备样品输出序列(P1-n)的连续制备样品之间可能有一个或多个参考期；和/或-每个参考期将一个制备的样品输入该LC通道(C1-n、C’1-n)中的一个中，该LC通道输入序列(I1-n)的连续LC通道输入之间可能有一个或多个参考期；和/或-每个参考期输出一个LC洗脱物，该LC洗脱物输出序列(E1-n)的连续LC洗脱物之间可能有一个或多个参考期。2.根据权利要求1的临床诊断系统(100)，其中该LC分离站(70)包括循环时间较短的至少一个较快LC通道(C1-n)以及循环时间较长的至少一个较慢LC通道(C’1-n)。3.根据权利要求2的临床诊断系统(100)，其中该控制器(80)被编程为将该参考期设置成与该较短循环时间一样长，并且其中该至少一个较慢LC通道(C’1-n)具有洗脱感兴趣分析物的洗脱时间窗口，该洗脱时间窗口与该参考期相比一样长或更短。4.根据权利要求2或3的临床诊断系统(100)，其中该较短循环时间少于60秒，并且该较长循环时间超过60秒。5.根据权利要求2至4中任一项的临床诊断系统(100)，其中该较长循环时间是该参考期的n倍，其中n是等于或大于2的整数。6.根据权利要求2至5中任一项的临床诊断系统(100)，其中该至少一个较快LC通道(C1-n)是毛细管流动注射分析通道或快速捕获和洗脱在线液相色谱通道，并且该至少一个较慢LC通道(C’1-n)是超高效液相色谱通道。7.根据前述权利要求中任一项的临床诊断系统(100)，其中该样品制备站(50)包括磁珠处理单元(...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·弗朗茨，U·科博尔德，P·库珀，R·蒂勒，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH