基因标签在诊断上评估前列腺癌的治疗策略的用途制造技术

公开了用于鉴定将对用于治疗前列腺癌的雄激素撤除疗法具有抗性的个体的方法、组合物和试剂盒。具体地，本发明专利技术涉及雄激素撤除疗法抗性标签以及其用于鉴定可能对雄激素撤除疗法响应不佳或对雄激素撤除疗法无响应，需要通过其它方法治疗前列腺癌的个体的用途，所述雄激素撤除疗法抗性标签基于在雄激素撤除疗法的响应者与非响应者之间差异表达的基因的表达水平。

Application of gene tagging in diagnosis of prostate cancer treatment strategy

Methods, compositions and kits for identifying individuals that are resistant to androgen withdrawal therapy for prostate cancer are disclosed. Specifically, the present invention relates to the androgen withdrawal therapy resistance label and its use for identifying unresponsive or unresponsive to androgen withdrawal therapy, and the use of other methods for the treatment of prostate cancer, the androgen withdrawal therapy is based on the androgen withdrawal therapy. The expression level of differentially expressed genes between responders and non responders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基因标签在诊断上评估前列腺癌的治疗策略的用途专利
本专利技术涉及用于诊断和治疗前列腺癌的个性化用药和方法的领域。具体而言，本专利技术涉及基因标签鉴定将对雄激素撤除疗法(androgendeprivationtherapy，ADT)具有抗性的需要前列腺癌治疗的受试者的用途。专利技术背景癌症是异常细胞在体内任何地方不受控制的增长。异常细胞被称为癌细胞、恶性细胞或肿瘤细胞。构成癌组织的许多癌症和异常细胞通过异常细胞所源自的组织名称进一步鉴定(例如，前列腺癌)。癌细胞可以不受控制地增殖并形成癌细胞团。癌细胞可以从该原始的细胞团中脱离，穿过血液和淋巴系统，并且寄留在其它器官中，在那里它们可以再次重复不受控制的生长周期。癌细胞离开一个区域并在另一个身体区域生长的过程常常被称为转移性扩散或转移性疾病。例如，如果前列腺癌细胞扩散至骨骼(或其它地方)，则其可意指个体患有转移性前列腺癌。标准的临床参数诸如肿瘤尺寸、分级、淋巴结牵涉和肿瘤-结节-转移(TNM)分期(美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer))可与结果相关，并用于将受试者关于(新)辅助化疗、免疫疗法、抗体疗法和/或放射疗法方案进行分级。在临床实践中结合分子标志物可定义更可能响应于靶向疗法的肿瘤亚型。然而，通过组织学或分子亚型分组的分期匹配的肿瘤可能对相同的治疗方案具有不同的响应。其它关键的遗传和表观遗传改变可能与重要的病因学贡献相伴存在。在癌细胞和肿瘤微环境(TME)中起作用的分子机制和调控途径的更详细理解可以显著改进新型抗肿瘤药物的设计并为选择最佳治疗策略提供信息。表征每种肿瘤的生物学的诊断性、预后性和治疗性生物标志物的开发和实施可以帮助临床医生就个体受试者的护理和治疗作出重要决定。提供该背景信息是为了使本申请人认为已知的信息与本专利技术可能相关。不一定旨在承认，也不应该被解释为承认任何上述信息都构成针对本专利技术的现有技术。专利技术概述本专利技术基于基因标签的发现，所述基因标签适用于鉴定对雄激素撤除疗法(ADT)具有抗性的需要前列腺癌治疗的受试者。在一些实施方案中，本专利技术提供了用于预测患有前列腺癌的受试者对ADT的抗性的诊断方法，所述方法包括测量获自受试者的生物样品中多种生物标志物基因的表达水平，所述生物标志物基因包括SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12、NLRP13、MPP7、CFL1、DESI2、OR51E2、KCNMB1、DLGAP1、SPRR1A、CROT、KIFC1、POLD4、CASP2、WHSC1、MPZL2、NAV1、RNF168、FOXM1、ZC3H11A、FAM3D、KCNK17、PLXNA2、SUOX、ANP32E、REST、NKX2.2、RBBP8、NSMCE4A、H19、ATP1A2、PLXNC1、NUP62、ACAA2、ADH1C、THYN1、COX7A2L、MAP1B或其组合；以及基于所述多种生物标志物的表达水平计算ADT抗性标签(ARS)评分，其中与对照受试者的参考值范围相比，所述受试者的较高的ARS评分表明所述受试者对ADT具有抗性。在其它实施方案中，所述多种生物标志物基因选自SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12和NLRP13。在一些实施方案中，本专利技术提供了用于预测患有前列腺癌的受试者对ADT的抗性的诊断方法，所述方法包括测量获自受试者的生物样品中多种生物标志物基因的表达水平，所述生物标志物基因包括DAND5、GABRB3、KLK12、NAV2、POGK、RIMS2、SNCAIP、TET1、TMEM176A、ELL2、ADAMTS14、CDKN2C、KCNMB2、MUC1、PLEKHH2、TNIK、AGTR1、BAG3、C10orf81、C8orf4、CRISP2、GALM、GHR、POLD4、RRAS、SPATA13、TMEFF2、ARHGAP11A、ASB16、CASP2、FAM57B、FOXM1、GNAZ、AC084018.1、NAV1、RRM2、TFAP4、HEPN1、KIF1C、MPDU1、RLN1、SELE、WDR93、ATF5、HEY2、NUP210、CDH3、CREB3L1、SLC35F2、TRPV6、FAM134A、NSMCE4A或其组合；以及基于所述多种生物标志物的表达水平计算ADT抗性标签(ARS)评分，其中与对照受试者的参考值范围相比，所述受试者的较高的ARS评分表明所述受试者对ADT具有抗性。在其它实施方案中，所述多种生物标志物基因选自DAND5、GABRB3、RIMS2、SNCAIP、TMEM176A、KCNMB2、PLEKHH2、AGTR1、BAG3、C10orf81、C8orf4、CRISP2、GALM、GHR、RRAS、SPATA13、TMEFF2、ARHGAP11A、GNAZ、AC084018.1、RRM2、TFAP4、HEPN1、MPDU1、RLN1、SELE、WDR93、ATF5、HEY2、CREB3L1、SLC35F2、FAM134A、NSMCE4A或其组合。在一个实施方案中，所述多种基因还包括选自KLK12、NAV2、POGK、TET1、ELL2、ADAMTS14、CDKN2C、MUC1、TNIK、POLD4、ASB16、CASP2、FAM57B、FOXM1、NAV1、KIF1C、NUP210、CDH3和TRPV6的一种或多种基因。在另一个实施方案中，所述多种基因包括DAND5、GABRB3、KLK12、NAV2、POGK、RIMS2、SNCAIP、TET1、TMEM176A、ELL2、ADAMTS14、CDKN2C、KCNMB2、MUC1、PLEKHH2、TNIK、AGTR1、BAG3、C10orf81、C8orf4、CRISP2、GALM、GHR、POLD4、RRAS、SPATA13、TMEFF2、ARHGAP11A、AS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预测患有前列腺癌的受试者对雄激素撤除疗法(ADT)的抗性的诊断方法，所述方法包括：a)测量获自受试者的生物样品中多种生物标志物基因的表达水平，所述生物标志物基因包括SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12、NLRP13、MPP7、CFL1、DESI2、OR51E2、KCNMB1、DLGAP1、SPRR1A、CROT、KIFC1、POLD4、CASP2、WHSC1、MPZL2、NAV1、RNF168、FOXM1、ZC3H11A、FAM3D、KCNK17、PLXNA2、SUOX、ANP32E、REST、NKX2.2、RBBP8、NSMCE4A、H19、ATP1A2、PLXNC1、NUP62、ACAA2、ADH1C、THYN1、COX7A2L、MAP1B或其组合；以及b)基于所述多种生物标志物的表达水平计算ADT抗性标签(ARS)评分，其中与对照受试者的参考值范围相比，所述受试者的较高的ARS评分表明所述受试者对ADT具有抗性。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.08 US 62/239,1811.一种用于预测患有前列腺癌的受试者对雄激素撤除疗法(ADT)的抗性的诊断方法，所述方法包括：a)测量获自受试者的生物样品中多种生物标志物基因的表达水平，所述生物标志物基因包括SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12、NLRP13、MPP7、CFL1、DESI2、OR51E2、KCNMB1、DLGAP1、SPRR1A、CROT、KIFC1、POLD4、CASP2、WHSC1、MPZL2、NAV1、RNF168、FOXM1、ZC3H11A、FAM3D、KCNK17、PLXNA2、SUOX、ANP32E、REST、NKX2.2、RBBP8、NSMCE4A、H19、ATP1A2、PLXNC1、NUP62、ACAA2、ADH1C、THYN1、COX7A2L、MAP1B或其组合；以及b)基于所述多种生物标志物的表达水平计算ADT抗性标签(ARS)评分，其中与对照受试者的参考值范围相比，所述受试者的较高的ARS评分表明所述受试者对ADT具有抗性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多种生物标志物基因选自SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12和NLRP13。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者正在经历ADT。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在用ADT治疗所述受试者后执行。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺癌是腺癌。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺癌是小细胞前列腺癌。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺癌是神经内分泌前列腺癌。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在所述受试者经历根治性前列腺切除术后执行。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抗性前列腺癌。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是活检样品。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤样品。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。13.根据权利要求1所述的方法，其中测量所述表达水平包括执行微阵列分析、聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)、Northern印迹或基因表达系列分析(SAGE)。14.一种用于治疗受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括：a)根据权利要求1所述的方法确定所述受试者是否对ADT具有抗性；以及b)如果所述受试者未被鉴定为对ADT具有抗性，则向所述受试者施用ADT，或者如果所述受试者被鉴定为对ADT具有抗性，则向所述受试者施用除ADT外的癌症治疗。15.根据权利要求14所述的方法，其中向被鉴定为对ADT具有抗性的所述受试者施用癌症治疗，所述癌症治疗包括手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、生物疗法或其任意组合。16.一种试剂盒，其包括用于测量生物标志物基因的表达水平的试剂，所述生物标志物基因包括SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12、NLRP13、MPP7、CFL1、DESI2、OR51E2、KCNMB1、DLGAP1、SPRR1A、CROT、KIFC1、POLD4、CASP2、WHSC1、MPZL2、NAV1、RNF168、FOXM1、ZC3H11A、FAM3D、KCNK17、PLXNA2、SUOX、ANP32E、REST、NKX2.2、RBBP8、NSMCE4A、H19、ATP1A2、PLXNC1、NUP62、ACAA2、ADH1C、THYN1、COX7A2L、MAP1B或其组合。17.根据权利要求16所述的试剂盒，其还包括用于测量选自以下的一种或多种生物标志物基因的表达水平的试剂：SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12和NLRP13。18.根据权利要求16所述的试剂盒，其还包括用于执行微阵列分析、聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)、Northern印迹或基因表达系列分析(SAGE)的试剂。19.根据权利要求18所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括微阵列。20.根据权利要求18所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少一组PCR引物，所述PCR引物能够扩增包含生物标志物基因序列的核酸。21.根据权利要求18所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少一种探针，所述探针能够与包含生物标志物基因序列或其互补序列的核酸杂交。22.根据权利要求16所述的试剂盒，其还包括呈电子或纸质形式的信息，所述信息包括关于如何使将每种生物标志物的检测水平与对ADT的抗性进行关联的说明书。23.根据权利要求16所述的试剂盒，其还包括一个或多个对照参考样品。24.一种用于预测正在经历雄激素撤除疗法(ADT)以治疗前列腺癌的受试者的生存期的方法，所述方法包括：a)测量获自受试者的生物样品中多种生物标志物基因的表达水平，所述生物标志物基因包括SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12、NLRP13、MPP7、CFL1、DESI2、OR51E2、KCNMB1、DLGAP1、SPRR1A、CROT、KIFC1、POLD4、CASP2、WHSC1、MPZL2、NAV1、RNF168、FOXM1、ZC3H11A、FAM3D、KCNK17、PLXNA2、SUOX、ANP32E、REST、NKX2.2、RBBP8、NSMCE4A、H19、ATP1A2、PLXNC1、NUP62、ACAA2、ADH1C、THYN1、COX7A2L、MAP1B或其组合；以及b)基于所述多种生物标志物的表达水平计算ADT抗性标签(ARS)评分，其中与对照受试者的参考值范围相比，所述受试者的较高的ARS评分表明所述受试者与对ADT无抗性的受试者相比将具有较短的无转移生存期。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述多种生物标志物基因选自SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12和NLRP13。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法在用ADT治疗所述受试者后执行。27.根据权利要求24所述的方法，其中所述前列腺癌是腺癌。28.根据权利要求24所述的方法，其中所述前列腺癌是小细胞前列腺癌。29.根据权利要求24所述的方法，其中所述前列腺癌是神经内分泌前列腺癌。30.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法在所述受试者经历根治性前列腺切除术后执行。31.根据权利要求24所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抗性前列腺癌。32.根据权利要求24所述的方法，其中所述生物样品是活检样品。33.根据权利要求24所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤样品。34.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者是人类。35.根据权利要求24所述的方法，其中测量所述表达水平包括执行微阵列分析、聚合酶链式反应(PCR)、逆转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)、Northern印迹或基因表达系列分析(SAGE)。36.一种用于预测患有前列腺癌的受试者对雄激素撤除疗法(ADT)的抗性的计算机实施的方法，所述计算机执行包括以下的步骤：a)接收输入的受试者数据，所述输入的受试者数据包括来自所述受试者的包含癌细胞的生物样品中生物标志物基因的表达水平的值，所述生物标志物基因包括SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12、NLRP13、MPP7、CFL1、DESI2、OR51E2、KCNMB1、DLGAP1、SPRR1A、CROT、KIFC1、POLD4、CASP2、WHSC1、MPZL2、NAV1、RNF168、FOXM1、ZC3H11A、FAM3D、KCNK17、PLXNA2、SUOX、ANP32E、REST、NKX2.2、RBBP8、NSMCE4A、H19、ATP1A2、PLXNC1、NUP62、ACAA2、ADH1C、THYN1、COX7A2L、MAP1B或其组合；b)分析每个生物标志物基因的表达水平并将其与每个生物标志物基因的各自参考值范围进行比较；c)基于所述生物标志物基因的表达水平计算所述受试者的ARS评分，其中与对照受试者的参考值范围相比，所述受试者的较高的ARS评分表明所述受试者对ADT具有抗性；以及d)显示关于所述受试者是否对ADT具有抗性的信息。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述输入的受试者数据还包括选自以下的一种或多种生物标志物基因的表达水平的值：SELE、B3GALTL、GABRB3、CLEC9A、PRKAG1、SLC35F2、CRYM、FBXO43、GALM、TMEM133、TFAP4、KCNH8、KIAA1210、LRRC18、PEX11A、CCDC151、MORN3、GLYATL1、EHHADH、LPGAT1、FAM134A、RLN1、DNAJC12、TXK、TM2D2、CDH26、RBPMS2、NUDT1、STMN1、EZH2、NAV2、SEMA3C、CCL16、HJURP、SOX14、NPR3、HEY2、SFTA3、C8orf4、PRTFDC1、HEPN1、ID2、ALDH2、LSM7、FAHD2A、TACC2、MSMB、KLK12和NLRP13。38.根据权利要求36所述的方法，其中所述生物样品包括活检样品或肿瘤样品。39.一种用于执行根据权利要求36所述的方法的诊断系统，所述诊断系统包括：a)用于存储数据的存储组件，其中所述存储组件具有存储在其中的用于根据权利要求36所述的方法预测对ADT的抗性的指令；b)用于处理数据的计算机处理器，其中所述计算机处理器被耦合至所述存储组件并且被配置来执行存储在所述存储组件中的所述指令，以便接收受试者数据并根据一种或多种算法分析受试者数据；以及c)用于显示关于所述受试者的诊断的信息的显示组件。40.根据权利要求39所述的诊断系统，其中所述存储组件包含用于计算所述受试者的ARS评分的指令。41.一种用于预测患有前列腺癌的受试者对雄激素撤除疗法(ADT)的抗性的诊断方法，所述方法包括：a)测量获自受试者的生物样品中多种生物标志物基因的表达水平，所述生物标志物基因包括DAND5、...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·阿迪恩阿萨比，N·埃尔霍，M·艾萨拉发，E·达维次奥尼，
申请(专利权)人：基因检测生物科技公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA