制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及通过合适原材料在合适微生物影响下的发酵并获得含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液以制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法。特别地，本发明专利技术涉及从发酵液中获得氨基苯甲酸的步骤，其中通过在晶种存在下的仅仅单步酸处理进行氨基苯甲酸的结晶。以这种简单方式结晶的氨基苯甲酸可以容易地从母液中分离，视需要进一步提纯，然后供应给各种不同的应用目的。

Preparation of derivatives of amino benzoic acid or amino benzoic acid

The invention relates to a method for the preparation of amino benzoic acid or amino benzoic acid derivatives by fermentation of appropriate raw materials under the influence of suitable microorganisms and fermentation broth containing amino benzoate anions and / or amino benzoic acid. In particular, the present invention relates to the procedure for obtaining amino benzoic acid from the fermentation broth, in which the crystallization of amino benzoic acid is carried out by only single step acid treatment in the presence of seed crystals. The amino benzoic acid, crystallized in this simple way, can be easily separated from the mother liquid and is further purified, and then supplied to various application purposes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法本专利技术涉及通过合适原材料在合适微生物影响下的发酵并获得含氨基苯甲酸根阴离子（Aminobenzoat）和/或氨基苯甲酸的发酵液以制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法。特别地，本专利技术涉及从发酵液中获得氨基苯甲酸的步骤，其中通过在晶种存在下的仅仅单步酸处理进行氨基苯甲酸的结晶。由此以简单方式结晶的氨基苯甲酸可以容易从母液中分离出去，视需要进一步提纯，然后供应给各种不同的应用目的。在文献中描述了氨基苯甲酸或可通过氨基苯甲酸的进一步化学转化获得的产物（下文称作氨基苯甲酸衍生物）的发酵制备。对于氨基苯甲酸的发酵制备，可以参考例如Balderas-Hemandez,V.E.等人,“MetabolicengineeringforimprovinganthranilatesynthesisfromglucoseinEscherichiacoli”,Microb.Cell.Fact.2009,8,19(doi:10.118611475-2859-8-19)。在专利文献中也存在与其相关的公开；参见例如WO2015/124686A1和WO2015/124687A1以及其中分别引用的文献。Wiklund等人（PerWiklund等人,CurrentOrganicSynthesis,2006,3,379–402）描述了可通过氨基苯甲酸的进一步化学转化获得的产物。如EP2130924A1中所述，其它酸，如L-氨基酸或核酸也已通过发酵制备。在其中描述的方法中，所需产物在发酵液中已沉淀，以使得可以省略单独的结晶步骤。任选在发酵过程中加入晶种。在S.Gracin等人,CrystalGrowth&Design,2004,4,1013–1023中，论述了对氨基苯甲酸的多晶型和结晶。该论文没有涉及从发酵液中分离对氨基苯甲酸的特别之处。但是，从发酵液中分离目标化合物并不是普通的。其可包含一系列步骤，如萃取、过滤、吸附或结晶。甚至有可能，为了以足够纯度获得所需目标化合物，所有这些步骤都是必需的。但是，这些步骤的每一个不可避免地造成额外耗费和因此成本。此外，目标化合物的收率越低，它们的分离所需的步骤越多。因此，通常希望将直至以所需纯度分离出目标化合物的步骤数最小化。发酵法通常在水性环境中进行。因此尤其希望能够直接从所述水性环境中分离由发酵制备的目标化合物并且例如能够省略借助有机溶剂提取。众所周知，可以通过pH值的针对性设置使作为两性化合物的邻氨基苯甲酸的溶解度最小化。两个pKa值是2.2和4.9（参见Zapala等人，Biophys.Chem.,140(1-3)(2009)91–98），这相当于在大约3.5的pH值下的溶解度最小值。因此实际上预计应该有可能不费力地从发酵液中分离邻氨基苯甲酸。与此完全相反，JP04-330290A描述了用于分离邻氨基苯甲酸的多步法，其中(1)任选地和优选地，通过将发酵液的pH值调节到4至6的pH值，使发酵液中存在的蛋白质沉淀，(2)从发酵液中分离出生物质（并因此将其“消毒”），然后(3)通过将pH值调节到5至10的pH值和随后吸附到合适的柱中，实现脱色，(4)将含邻氨基苯甲酸的溶液浓缩，然后(5)甚至可以开始通过将pH值调节到与邻氨基苯甲酸的等电点对应的pH值而使邻氨基苯甲酸结晶，最后(6)分离出沉淀的晶体。该方法因此包含2至3个pH值调节步骤，因此在结晶所需的pH值设置方面是多步的。此外，在5至6个步骤中以复杂方式分离的邻氨基苯甲酸只有94%的纯度并且也仅以理论可能收率的67%的相对低收率获得。该方法复杂并且需要两次至三次pH值改变，这当然与废水的提高的盐负荷相关联。此外，邻氨基苯甲酸是温度敏感的，并可脱羧以形成氨基苯甲酸衍生物苯胺。如果苯胺是该合成序列的实际目标产物，这本身是成问题的，因为由于苯胺在相关pH值下的相对高水溶性，此时的过早脱羧会造成收率损失。因此希望在尽可能低的温度下尽可能快地分离邻氨基苯甲酸。WO2015/124687A1在第17页公开了通过以一般方式添加酸而从发酵液中获得邻氨基苯甲酸（氨茴酸），但没有教导关于这一步骤的确切配置的细节。因此需要进一步改进氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的发酵制备，尤其是在从发酵液中分离氨基苯甲酸的步骤中。为满足这一需求，本专利技术提供了一种制备氨基苯甲酸，尤其是邻氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物，尤其是氨基苯甲酸的邻位异构体的衍生物的方法，其包括步骤：(I)使用微生物发酵包含至少一种可发酵的含碳化合物并优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁和甜菜汁的原材料，其中获得包含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液；(II)将步骤(I)中获得的发酵液任选预处理，其包括(1)不经pH值调节从步骤(I)中获得的发酵液中分离出微生物，其中获得脱除微生物的发酵液，和/或(2)不经pH值调节，将步骤(I)中获得的发酵液、或当进行步骤(II)(1)时将步骤(II)(1)中获得的脱除微生物的发酵液脱色；(III)将步骤(I)或步骤(II)(1)或步骤(II)(2)中获得的发酵液在反应器中用酸单步处理，以使氨基苯甲酸从发酵液中沉淀；(IV)将步骤(III)中沉淀的氨基苯甲酸分离，其中留下母液；(V)将步骤(IV)中获得的氨基苯甲酸任选进一步提纯，优选通过用水洗涤；(VI)将步骤(IV)或步骤(V)中获得的氨基苯甲酸任选进一步转化以形成氨基苯甲酸衍生物；其中在存在氨基苯甲酸的晶种的情况下进行步骤(III)。在通过添加酸直接设置所需目标pH值而没有在起始pH值（即在步骤(I)或步骤(II)(1)或步骤(II)(2)中获得的发酵液的pH值，取决于是否进行任选步骤(II)，如果是的话，其由哪些子步骤构成）和目标pH值（即在步骤(III)中的完成酸处理后获得的pH值）之间的pH值下进行中间步骤（如过滤、离心、柱色谱处理等）的意义上，步骤(III)中的酸处理在这此是“单步”的。通过所述单步酸处理设置所需目标pH值因此仅在根据本专利技术的方法的步骤(III)中进行。在步骤(I)中获得的发酵液因此根据本专利技术立即施以步骤(III)或其立即施以步骤(II)，并且随后立即对步骤(II)的工艺产物（即在步骤(II)(1)或步骤(II)(2)中获得的工艺产物）施以步骤(III)。“立即”在此是指“无中间步骤”。换言之：步骤(II)由步骤(II)(1)和/或步骤(II)(2)构成。步骤(II)(1)和(II)(2)根据本专利技术“不经pH值调节”进行，即无酸处理。现有技术中描述的多次pH值调节（酸处理）因此在根据本专利技术的方法中减少至单次pH值调节（酸处理）。“晶种”在本专利技术中被理解为是指(i)在步骤(III)的反应器中预先装载的氨基苯甲酸的晶体（其也可源自外部来源，例如可另外购买）和/或(ii)如下文更详细解释，在步骤(III)的反应器中在这一步骤的连续实施过程中原位形成并充当用于进一步沉淀氨基苯甲酸的晶种的氨基苯甲酸晶体（所谓的二次晶种形成）。术语“氨基苯甲酸衍生物”在本专利技术中是指通过氨基苯甲酸的进一步化学转化而获得的产物。根据本专利技术的方法能够以简单方式以高纯度获得氨基苯甲酸。通常，所得氨基苯甲酸在其进一步使用之前不必重结晶；优选地，如果进行步骤(V)，其因此不包括重结晶。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法，其包括步骤：(I) 使用微生物发酵包含至少一种可发酵的含碳化合物并优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁和甜菜汁的原材料，其中获得包含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液；(II) 将步骤(I)中获得的发酵液任选预处理，其包括(1) 不经pH值调节从步骤(I)中获得的发酵液中分离出微生物，其中获得脱除微生物的发酵液，和/或(2) 不经pH值调节，将步骤(I)中获得的发酵液、或当进行步骤(II) (1)时将步骤(II) (1)中获得的脱除微生物的发酵液脱色；(III) 将步骤(I)或步骤(II) (1)或步骤(II) (2)中获得的发酵液在反应器中用酸单步处理，以使氨基苯甲酸从发酵液中沉淀，其中优选将所得混合物的pH值设置为3.0至4.7的值；(IV) 将步骤(III)中沉淀的氨基苯甲酸分离，其中留下母液；(V) 将步骤(IV)中获得的氨基苯甲酸任选进一步提纯，优选通过用水洗涤；(VI) 将步骤(IV)或步骤(V)中获得的氨基苯甲酸任选进一步转化以形成氨基苯甲酸衍生物；其中在存在氨基苯甲酸的晶种的情况下进行步骤(III)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.20 EP 15195527.51.制备氨基苯甲酸或氨基苯甲酸衍生物的方法，其包括步骤：(I)使用微生物发酵包含至少一种可发酵的含碳化合物并优选选自淀粉水解产物、甘蔗汁和甜菜汁的原材料，其中获得包含氨基苯甲酸根阴离子和/或氨基苯甲酸的发酵液；(II)将步骤(I)中获得的发酵液任选预处理，其包括(1)不经pH值调节从步骤(I)中获得的发酵液中分离出微生物，其中获得脱除微生物的发酵液，和/或(2)不经pH值调节，将步骤(I)中获得的发酵液、或当进行步骤(II)(1)时将步骤(II)(1)中获得的脱除微生物的发酵液脱色；(III)将步骤(I)或步骤(II)(1)或步骤(II)(2)中获得的发酵液在反应器中用酸单步处理，以使氨基苯甲酸从发酵液中沉淀，其中优选将所得混合物的pH值设置为3.0至4.7的值；(IV)将步骤(III)中沉淀的氨基苯甲酸分离，其中留下母液；(V)将步骤(IV)中获得的氨基苯甲酸任选进一步提纯，优选通过用水洗涤；(VI)将步骤(IV)或步骤(V)中获得的氨基苯甲酸任选进一步转化以形成氨基苯甲酸衍生物；其中在存在氨基苯甲酸的晶种的情况下进行步骤(III)。2.如权利要求1中所述的方法，其中进行步骤(III)中的酸处理，以使所得混合物的pH值对应于氨基苯甲酸的待沉淀异构体的等电点。3.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中步骤(III)中所用的酸包含盐酸、硫酸和/或磷酸，其中步骤(III)中所用的酸优选包含15质量%至37质量%浓度的盐酸，特别优选除所述盐酸外不包含其它酸，其中任选加入的来自步骤(IV)的再循环母液除外。4.如权利要求3中所述的方法，其中步骤(III)中所用的酸是盐酸和步骤(IV)中获得的母液的一部分的混合物，其中优选将步骤(IV)中总共获得的母液的1.0质量%至50质量%与盐酸混合。5.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中在步骤(III)中，经由空间上分开的进料装置将发酵液和酸供入反应器。6.如前述权利要求任一项中所述的方法，其中在步骤(III)中，在连续实施步骤(III)下，·以如下计量速度将酸和·以如下计量速度将发酵液供入反应器并以间歇或连续方式，优选以连续方式从反应器中取出氨基苯甲酸在母液中的悬浮液，以使所述悬浮液在反应器中的停留时间为¼h至10h，优选¼h至2h或在不连...

【专利技术属性】
技术研发人员：G耶格，W贝克曼，AS穆萨，G奥尔夫，G贝克，H阿克伊尔迪茨，A达姆，T哈梅丁格，W克勒克纳，S贝恩肯，
申请(专利权)人：科思创德国股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE