使用祖细胞治疗视网膜变性制造技术

技术编号:18464237 阅读:19 留言:0更新日期:2018-07-18 15:07
本发明专利技术公开了使用祖细胞以及得自祖细胞诸如产后衍生细胞的条件培养基治疗和减轻视网膜变性的方法和组合物。还公开了由帮助保护视网膜细胞并抑制视网膜细胞诸如感光细胞的凋亡的所述祖细胞表达的遗传因子和受体。

The use of progenitor cells in the treatment of retinal degeneration

The present invention discloses methods and compositions for using progenitor cells and conditioned medium derived from progenitor cells, such as postnatal derived cells, for the treatment and reduction of retinal degeneration. Genetic factors and receptors expressed by the progenitor cells, which help protect retinal cells and inhibit retinal cell apoptosis, such as photoreceptor cells, are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用祖细胞治疗视网膜变性
本专利技术涉及眼科疾病和病变的基于细胞的治疗或再生性治疗的领域。具体地,本专利技术提供使用祖细胞诸如脐带组织衍生细胞和胎盘组织衍生细胞以及由那些细胞制得的条件培养基来再生或修复眼部细胞和组织的方法和组合物。
技术介绍
眼部作为人体复杂而又敏感的器官,可经受多种疾病和影响其发挥正常功能的能力的其他有害病症。这些病症中的许多与特定眼部细胞以及由那些细胞所构成组织的损伤或变性相关联。作为一个示例,视神经和视网膜的疾病和变性病症是全世界导致失明的主要原因。角膜、晶状体和相关眼部组织的损伤或变性是世界范围内视力丧失的另一个重要原因。视网膜包括七个交替的细胞和突起的层,将光信号转换为神经信号。视网膜感光细胞和相邻的视网膜色素上皮(RPE)形成在许多病变中因基因突变或环境条件(包括年龄)而变得不平衡的功能单元。这导致感光细胞因细胞凋亡或继发性变性而丢失,进而导致了进行性视力减退以及在一些情况下导致失明(相关综述,请参见例如Lund,R.D.等人,视网膜和眼科研究进展(ProgressinRetinalandEyeResearch),2001;20:415-449)。属于这种模式的两类眼部疾病为年龄相关性黄斑变性(AMD)和色素性视网膜炎(RP)。在50岁或更年长的那些美国人中,AMD是视力丧失的最常见原因,并且其随年龄增长而愈加普遍。AMD的主要病变似乎是由于RPE功能障碍和特征为类脂沉积、蛋白质交联和对营养物质的渗透性减小等等的布鲁赫氏膜改变(参见Lund等人,2001,同上)。多种因素均可导致黄斑变性,包括基因构成、年龄、营养、吸烟和暴露于日光或其它氧化应激反应。AMD的非渗出性或“干性”形式占AMD病例的90%;另外10%是渗出性新生血管形式(“湿润”AMD)。在干性AMD患者中,视网膜色素上皮(RPE)逐渐消失,从而导致外接区域萎缩。因为感光细胞损失是RPE消失的结果,所以受到影响的视网膜区域几乎没有或没有视觉功能。AMD的当前疗法例如包括诸如激光治疗和药物干预的方法。激光束通过转移热能破坏黄斑下的渗漏血管,从而减慢视力丧失速度。激光治疗的缺点在于光束递送的高热能也破坏了邻近的健康组织。神经科学(Neuroscience)第4版,(Purves,D等人2008)叙述“目前无法治疗干性AMD”。人类的RPE移植尚未取得成功。例如,Zarbin,M,2003叙述“随着正常老化,人布鲁赫氏膜(尤其是在黄斑下区域中)发生多个变化(例如,厚度增加,ECM和脂质沉积,蛋白质交联,非酶促形成陈旧性糖化作用终产物)。这些改变和由AMD引起的另外的改变会降低ECM配体(例如层粘连蛋白、纤连蛋白和IV型胶原蛋白)的生物利用率并且导致AMD患者眼睛中RPE细胞的存活率极低。因此,虽然人RPE细胞表达连接这些ECM分子所需的整联蛋白,但老年黄斑下人布鲁赫氏膜上的RPE细胞存活却变差”。(Zarbin,MA,TransAmOphthalmolSoc,2003;101:493-514)。色素性视网膜炎主要被认为是遗传性疾病,有超过100种与感光细胞丢失有关的突变(参见Lund等人,2001,出处同上)。虽然大多数突变以感光细胞为目标,但一些突变仍直接影响RPE细胞。这些突变一起影响诸如感光细胞与RPE细胞之间的分子运输和光传导的过程。其它较不常见但仍使人衰弱的视网膜病变还可包括导致视力丧失和失明的进行性细胞变性。这些包括例如糖尿病性视网膜病和脉络膜新生血管膜(CNVM)。用于组织修复和再生的基于干细胞的治疗的出现为多种前述细胞退行性病变及其它眼部病变提供潜在治疗。干细胞能够自我更新和分化以产生多种成熟的细胞谱系。此类细胞移植可用作重构靶组织从而恢复生理和结构功能的临床工具。干细胞技术的应用非常广泛,包括组织工程、基因治疗递送和细胞疗法,即,生物治疗剂经由产生或包含这些药剂的外源提供的活细胞或细胞组分递送至靶位置。(相关综述,参见例如Tresco,P.A.等人,先进药物输送评论(AdvancedDrugDeliveryReviews),2000,42:2-37)。最近有研究表明产后衍生细胞改善了视网膜变性(US2010/0272803)。皇家外科医学院(RoyalCollegeofSurgeons,RCS)大鼠具有影响外节段吞噬作用的酪氨酸受体激酶(Mertk)缺陷,从而导致感光细胞死亡。(FengW等人,JBiolChem.,2002,10:277(19):17016-17022)。据发现视网膜色素上皮(RPE)细胞移植到RCS大鼠视网膜下腔中限制了感光细胞丢失的进行并保护了视觉功能。(US2010/0272803)。还已证实,产后衍生细胞可用于促进感光细胞营救并因此保护了RCS模型中的感光细胞。(US2010/0272803)。人脐带组织衍生细胞(hUTC)经视网膜下注入到RCS大鼠眼中提高了视敏度并改善了视网膜变性(US2010/0272803;LundRD,等人,StemCells.2007;25(3):602-611)。此外,采用源于hUTC的条件培养基(CM)处理恢复了体外营养不良RPE细胞中的ROS吞噬。(US2010/0272803)。吞噬细胞清除凋亡细胞是正常生命的组成部分,并且该过程中的缺陷可对自身耐受性和自身免疫性具有重要意义(Ravichandran等人,ColdSpringHarbPerspectBiol,2013,5(1):a008748.doi:10.1101/cshperspect.a008748综述)。识别并除去凋亡细胞主要由专业吞噬细胞(受体结合病原体进行吞噬)诸如巨噬细胞、单核细胞及其它白细胞以及非专业吞噬细胞(吞噬作用并非主要功能)诸如上皮细胞、RPE细胞、内皮细胞介导。迄今为止,已鉴定出多个“吞噬我”的信号,包括表面蛋白糖基化的变化或表面电荷的变化(Ravichandran等人,ColdSpringHarbPerspectBiol.,2013)。磷脂酰丝氨酸(PS)的外在化是细胞凋亡的标志,并且是研究最透彻的“吞噬我”信号(Wu等人,Trends.CellBiol.,2006,16(4):189-197)。“吞噬我”信号直接(如同PS受体)或直接地经由桥分子和辅助受体由吞噬细胞的吞噬受体识别出(Erwig等人,CellDeath.Differ.,2008;15:243-250)。桥分子乳-脂肪-小珠-EGF-因子8(MFG-E8)、生长抑制特异性蛋白6(Gas6)、蛋白质S、血小板反应蛋白(TSP)、载脂蛋白H(先前被称为β2-糖蛋白I、β2-GPI)均结合到凋亡细胞表面上的PS。MFG-E8随后可由αvβ3和αvβ5整联蛋白通过其RGD基序识别出(Hanayama等人,Science,2004,304:1147-1150;Borisenko等人,CellDeathDiffer,2004;11:943-945),Gas6可由Axl、Tyro3和Mer家族的受体酪氨酸激酶识别出(Scott等人,Nature,2001;411:207-211)以及载脂蛋白H与β2-GPI受体(Balasubramanian等人,JBioChem,1997;272:31113-31本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含产后衍生细胞群体的组合物用于治疗眼部退行性病症或降低视网膜变性中感光细胞损失的用途,其中所述产后衍生细胞从基本上不含血液的人脐带组织中分离,并且其中所述产后衍生细胞群体调节吞噬受体αvβ5整联蛋白和CD36。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 US 62/263,4631.包含产后衍生细胞群体的组合物用于治疗眼部退行性病症或降低视网膜变性中感光细胞损失的用途,其中所述产后衍生细胞从基本上不含血液的人脐带组织中分离,并且其中所述产后衍生细胞群体调节吞噬受体αvβ5整联蛋白和CD36。2.根据权利要求1所述的用途,其中所述产后衍生细胞分泌选自MFG-E8、Gas6、血小板反应蛋白(TSP)-1和TSP-2的桥分子,并且其中所述桥分子结合到吞噬受体αvβ5整联蛋白和CD36。3.根据权利要求1所述的用途,其中从基本上不含血液的人脐带组织中分离的所述细胞群体能够在培养中扩增,具有分化成至少一种神经表型的细胞的潜力,在传代时保持正常核型,并且具有以下特征:a)在培养中40次群体倍增的潜力;b)产生CD10、CD13、CD44、CD73和CD90;c)不产生CD31、CD34、CD45、CD117和CD141,以及d)相对于作为成纤维细胞、间充质干细胞或髂嵴骨髓细胞的人细胞而言,编码白介素8和浆膜蛋白1的基因表达有所提高。4.根据权利要求1所述的用途,其中所述组合物为药物组合物。5.根据权利要求1所述的用途,其中所述药物组合物包含药学上可接受的载体。6.根据权利要求1所述的用途,其中所述视网膜变性为年龄相关性黄斑变性。7.根据权利要求5所述的用途,其中所述年龄相关性黄斑变性为干性年龄相关...

【专利技术属性】
技术研发人员:I哈里斯J曹NS德吉内卡
申请(专利权)人:詹森生物科技公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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