全氯代-γ-环糊精的晶体形式制造技术

本申请提供了6‑全脱氧‑6‑全氯代‑γ‑环糊精及其多晶型物的晶体形式。本申请还提供了通过将6‑全脱氧‑6‑全氯代‑γ‑环糊精溶解在二甲基甲酰胺中并且使用水/醇混合物的抗溶剂来制备所述多晶型物的方法。

Crystal form of total chloro - gamma cyclodextrin

This application provides the crystal form of 6 - deoxy - 6 -, all - chloro - gamma - cyclodextrin and its polymorphs. This application also provides a method for preparing the polycrystalline form by dissolving the 6 methyl methylene cyclodextrin in the two methyl formamide and using an anti solvent of the water / alcohol mixture.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】全氯代-γ-环糊精的晶体形式
本申请提供了6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其多晶型物及其制备方法。更具体地说，本申请涉及溶解6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精及其作为结晶化合物分离的方法。
技术介绍
环糊精(CD)是由α-(1,4)连接的吡喃葡萄糖亚基组成的环状低聚糖家族。根据一般公认的环糊精命名法，α(阿尔法)-环糊精是6元环分子，β(贝它)-环糊精是7元环分子，γ(伽马)-环糊精是8元环分子。环糊精是有用的分子螯合剂。它们具有笼状超分子结构。由于分子络合现象，CD被广泛用于许多工业产品，技术和分析方法中。具有商业价值的γ(伽马)-环糊精是舒更葡糖。制备舒更葡糖的关键中间体是式I的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。在WO2012/025937中公开了6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的制备。该文献公开了通过用由五氯化磷和二甲基甲酰胺制备的卤化剂氯化γ-环糊精来制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。氯化完成后，除去溶剂，得到粘稠的残余物。用水稀释粘稠的残余物，接着用5M氢氧化钠调节pH8以获得浆液。然后过滤所述浆液，用水洗涤并干燥，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。WO2012/025937A1中公开的方法存在以下缺点：(i)通过五氯化磷和二甲基甲酰胺反应制得的卤化剂与二甲基甲酰胺反应而生成大量磷类物质，随后用于γ-环糊精的卤化也产生难以除去的杂质磷酸酯。(ii)在γ-环糊精氯化后去除二甲基甲酰胺得到高度粘稠的油状物，其非常难以搅拌。(iii)由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精也是非常具有挑战性的，并且需要很长时间进行过滤。(iv)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度也很低(约22％)。WO2014/125501公开了通过用由五氯化磷和二甲基甲酰胺制备的卤化剂氯化γ-环糊精来制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。氯化完成后，混合物用水淬灭。将得到的混合物用氢氧化钠水溶液水解，过滤，用水反复洗涤并干燥，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。WO2014/125501A1中公开的方法存在以下缺点：(i)通过五氯化磷和二甲基甲酰胺反应制得的卤化剂通过与二甲基甲酰胺反应而生成大量磷类物质，随后用于γ-环糊精的卤化也产生难以除去的杂质磷酸酯。(ii)过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精是非常具有挑战性的，其原因在于，由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤花费很长时间。(iii)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度也很低(约23％)。因此，用于制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的现有技术程序遭受以下列出的缺点：(i)使用磷基试剂卤化γ-环糊精。所述试剂产生不需要的杂质作为副产物，其非常难以除去并且需要多次纯化。(ii)处理6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的高粘度反应混合物是非常困难的。(iii)由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精也是非常具有挑战性的。附图的简要说明图1是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式I的XRPD图的图解。图2是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式II的XRPD图的图解。图3是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式III的XRPD图的图解。
技术实现思路
在一个方面，本申请提供了制备式I的晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的方法，包括以下步骤：a)将6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精溶于二甲基甲酰胺中，b)添加水和醇溶剂的混合物作为抗溶剂，c)分离晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。本申请的另一方面提供了式I的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式I、II和III。专利技术详述定义除非上下文另有说明，否则以下定义与本申请一起使用。术语“抗溶剂”是指如下的液体，所述液体当例如与6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的溶液组合时降低6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的溶解度，在一些情况下自发地引起结晶或沉淀，并且在其他情况下通过附加步骤(例如加晶种，冷却，刮擦和/或浓缩)引起结晶或沉淀。术语6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精是指全卤化的式I的γ-环糊精，其中卤素是的氯。术语γ-环糊精是指式II的环糊精。术语粗制6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精是指作为本专利技术方法的合适原料的任何6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，而不管其获得来源或如何制备，纯度等级或杂质分布，晶体形式或无定形形式。除非另有说明，否则本文使用的所有百分比和比例均按总组合物的重量计，并且所有测量均在约25℃和约大气压下进行。除非另有说明，所有的温度都是摄氏度。术语“约”，“一般”，“通常”等应被解释为修饰一个术语或值，使得它不是绝对的。这些术语将由环境和它们修饰的术语来定义，因为这些术语是本领域技术人员所理解的。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。如本文所使用的，术语“包括”和“包含”意指所列举的元素或其结构或功能上的等同物，以及未列举的任何其它元素或多个元素。术语“具有”和“包括”也被解释为开放式的。本文列举的所有范围包括端点，包括列举的两个值之间的范围的端点。无论是否如此指出，本文列举的所有值都是由环境定义的近似值，包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“可选的”或“可选地”被认为是指说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。通常，多态性是指物质以两种或多种晶体形式存在的能力，所述晶体形式在它们的晶格中具有分子的不同空间排列和/或构象。因此，“多晶型物”是指相同物质的不同晶体形式，其中分子具有形成晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列。不同的多晶型物可能具有不同的物理性质，如熔点，溶解度，X射线衍射图等。多晶型物还可以包括溶剂化或水合产物(也称为假多晶型物)和无定形形式。在某些情况下，这些形式的差异可能会影响新药品的质量或性能(欧洲药品管理局；“TestProcedures和AcceptanceCriteriaforNewDrugSubstances和NewDrugProducts”；CPMP/ICH/367/96号文件，2000年5月)。一方面，本申请提供了6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式。详细而言，它提供了形式I，形式II和形式III的多晶型物以及制备所述形式的方法。制备晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的方法基于以下的令人惊讶的发现：使用二甲基甲酰胺作为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的溶剂并使用水和醇溶剂的混合物作为抗溶剂，特别地产生晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。可以任选地通过合适的纯化方法纯化任何获得的晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精以获得期望的纯度的晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。本申请的方法也可以用于通过以下来纯化粗制6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精：溶解在二甲基甲酰胺中然后添加水和醇溶剂的混合物，以分离纯化的晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。可以任选将分离的和/或纯化的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式干燥以获得无定形形式。本申请还本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的6‑全脱氧‑6‑全氯代‑γ‑环糊精的晶体形式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.25 IN 3842/DEL/20151.式I的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式2.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述晶体形式是晶体形式I，其在折射角2θ(θ)为4.1、5.8、8.2、16.8、23.5±0.2度处具有XRPD峰。3.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述晶体形式为晶体形式II，其在折射角2θ(θ)为6.4、11.1、11.5、16.1、16.9±0.2度处具有XRPD峰。4.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述晶体形式是晶体形式III，其在折射角2θ(θ)为7.5、15.6、15.9、16.6、17.2±0.2度处具有XRPD峰。5.制备式I的晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的方法，包括以下步骤：a)将6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精溶于二甲基甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·卡布里，A·利奇，J·赞侬，S·拉西里，G·辛格，S·H·谢尔克，S·雷迪，N·库玛，M·辛格，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比依普莎姆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT