用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法技术

本申请提供了用于制备舒更葡糖的改进的方法，其包括在合适的有机溶剂中卤化γ‑环糊精以得到其中卤代为溴代或氯代的6‑全脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精，使卤化的γ‑环糊精与3‑巯基丙酸在醇盐碱存在下反应，得到式I的舒更葡糖。该申请还提供了作为晶体化合物的6‑全脱氧‑6‑全氯代‑γ‑环糊精的分离及其用于制备式I的舒更葡糖的用途。

An improved method for preparing Schug glucose and its intermediates

The present application provides an improved method for the preparation of glucosamine, which includes halogenated gamma cyclodextrin in a suitable organic solvent to obtain the halogenated, brominated or chlorinated 6 total deoxygenated 6 polyhalogenated cyclodextrin, which reacts the halogenated gamma cyclodextrin and 3 mercaptopropionic acid in the presence of alcohols and alkali, and obtains the formula I More glucosamine. The application also provides the separation of 6, 6 deoxy, 6, total chlorodeoxy gamma cyclodextrin as crystal compound and its use in the preparation of sulgon glucose in the preparation of the compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法
本申请提供了用于制备舒更葡糖(Sugammadex)的改进的方法。更具体地说，本申请涉及用于制备6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精和任选地作涉及为晶体化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的分离的改进的方法，其中所述卤代是溴代或氯代。本申请还涉及所述结晶6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精用于制备舒更葡糖的用途，其中舒更葡糖的总产率和/或纯度被提高。本申请提供了一种改进的工业可行的方法，其高效且可重现。
技术介绍
环糊精(CD)是由α-(1,4)连接的吡喃葡萄糖亚基组成的环状低聚糖家族。根据一般公认的环糊精命名法，α(阿尔法)-环糊精是6元环分子，β(贝它)-环糊精是7元环分子，γ(伽马)-环糊精是8元环分子。环糊精是有用的分子螯合剂。它们具有笼状超分子结构。由于分子络合现象，CD被广泛用于许多工业产品，技术和分析方法中。舒更葡糖作为在市场上销售，在结构上被已知为式I化合物。它是具有亲脂性核心和亲水性外围的八取代γ-环糊精衍生物。舒更葡糖含有八个重复的直链淀粉单元，每个单元具有五个不对称碳原子，对于整个分子而言总共四十个不对称碳原子。所有不对称碳原子的原始构型在合成制造过程中保留。舒更葡糖已知可用于逆转由甾体神经肌肉阻滞剂(NMBA)(如罗库溴铵，维库溴铵和哌库溴铵)诱导的神经肌肉阻滞。舒更葡糖在WO01/40316A1中公开。该公开文献公开了一种制备舒更葡糖的方法，其涉及通过使三苯基膦、碘和干燥二甲基甲酰胺反应来制备卤化剂。卤化剂在70℃下与式II化合物的干燥γ-环糊精进一步反应24小时。反应完成后，将得到的溶液用甲醇钠和甲醇处理。将甲醇蒸发，然后加入水以得到硬粘稠油状物。过滤硬粘稠油状物，每次用水和丙酮洗涤三次，得到黄色固体的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。在干燥的二甲基甲酰胺中在氢化钠存在下使6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖。WO01/40316A1中公开的方法存在以下缺点：(i)卤化剂的制备产生三苯基膦氧化物作为副产物，该副产物很难从反应物质中除去。通常它需要在惰性气氛下用溶剂多次洗涤才能完全除去。(ii)向二甲基甲酰胺溶液中加入甲醇钠是非常放热的并且难以控制。(iii)除去甲醇后反应混合物非常粘稠并且难以搅拌。(iv)硬粘稠油状物的过滤非常缓慢，这使得溶剂清洗非常困难和耗时。(v)得到的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的收率非常低(约40％)。(vi)6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的纯度也很低(约20％)。(vii)氢化钠的使用也非常具有挑战性，因为它与以下有关：强烈发泡，爆炸性氢气的形成以及向反应混合物中加入矿物油。WO2012/025937A1公开了通过用由五氯化磷和二甲基甲酰胺制备的卤化剂氯化γ-环糊精来制备舒更葡糖。氯化完成后，除去溶剂，得到粘稠的残余物。用水稀释粘稠的残余物，接着用5M氢氧化钠调节pH8以获得浆液。然后过滤所述浆液，用水洗涤并干燥，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。氯化的γ-环糊精在氢化钠存在下在二甲基甲酰胺中进一步与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖。该公开文献还公开了所制备的卤化剂选择性地与γ-环糊精的伯羟基反应以提供6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。WO2012/025937A1中公开的方法存在以下缺点：(i)通过五氯化磷和二甲基甲酰胺反应制得的卤化剂与二甲基甲酰胺反应而生成大量磷类物质，随后用于γ-环糊精卤化反应也产生难以除去的杂质磷酸酯。(ii)在γ-环糊精氯化后去除二甲基甲酰胺得到高度粘稠的油状物，其非常难以搅拌。(iii)向获得的粘稠的油状物中加入水是高度放热的，并且处理这种放热反应是非常困难的。(iv)由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精也是非常具有挑战性的，并且需要很长时间进行过滤。(v)得到的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的收率非常低(约44％)。(vi)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度也很低(约22％)。WO2014/125501A1公开了通过用由五氯化磷和二甲基甲酰胺制备的卤化剂氯化γ-环糊精来制备舒更葡糖。氯化完成后，混合物用水淬灭。将得到的混合物用氢氧化钠水溶液水解，过滤，用水反复洗涤并干燥，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。氯化的γ-环糊精在二甲基甲酰胺中在甲醇钠存在下进一步与3-巯基丙酸反应，得到粗制的舒更葡糖。通过用水和甲醇的混合物中的活性炭处理来纯化粗制的舒更葡糖。WO2014/125501A1中公开的方法存在以下缺点：(i)通过五氯化磷和二甲基甲酰胺反应制得的卤化剂通过与二甲基甲酰胺反应而生成大量磷类物质，随后用于γ-环糊精的卤化也产生难以除去的杂质磷酸酯。(ii)过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精是非常具有挑战性的，其原因在于，由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤花费很长时间。(iii)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度也很低(约23％)。因此，用于制备舒更葡糖的现有技术程序遭受以下列出的缺点：(i)在γ-环糊精碘化过程中使用三苯基膦，使用磷基试剂卤化的γ-环糊精。这些试剂产生不需要的杂质作为副产物，其非常难以除去并且需要多次纯化。(ii)处理6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的高粘度反应混合物是非常困难的。(iii)由于其无定形性质，过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精也是非常具有挑战性的。最后，较长的持续时间、反应的处理和用于除去杂质的多次纯化对于制备舒更葡糖及其中间体来说不是期望的。
技术实现思路
一方面，本申请提供了用于制备舒更葡糖的改进的方法，包括以下步骤：a)使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，c)分离其中x是溴或氯的式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物，f)在碱金属醇盐碱存在下，在合适的有机溶剂中，使6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖。另一方面，本专利技术涉及制备用于制备舒更葡糖的中间体的改进的方法，所述中间体即式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，其中x是溴或氯，包括以下步骤：a)使式II的γ-环糊精，与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物。另一方面，本专利技术涉及分离其中x为溴或氯的式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，其包括以下步骤：a)使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在二甲基甲酰胺中反应，b1)加入选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇的醇，b2)将步骤b1)的溶液与水、碱和醇的混合物混合，其中所述醇与步骤b1)中所用的相同，b3)搅拌，c)分离式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。附本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I的舒更葡糖的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.25 IN 3843/DEL/20151.一种制备式I的舒更葡糖的方法，包括，a)使式II的γ-环糊精，与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，c)分离其中x为溴或氯的式III化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物，f)在碱金属醇盐碱存在下，在合适的有机溶剂中，使6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖。2.制备式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的方法，其中x是溴或氯，包括，a)使式II的γ-环糊精，与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物。3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中合适的有机溶剂选自乙酸乙酯，乙腈，丙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜或其混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中合适的碱选自碱性或碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·卡布里，A·利奇，J·赞侬，S·拉西里，G·辛格，D·赫克曼，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比依普莎姆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT