具有上皮屏障增强特性的阿奇霉素衍生物制造技术

本发明专利技术提供新颖化合物，所述新颖化合物为阿奇霉素的衍生物并且本发明专利技术人已经发现所述新颖化合物具有低抗微生物活性，但是具有显著的上皮屏障增强特性。本发明专利技术进一步提供所述化合物作为药剂的用途，特别是在医治或预防由上皮细胞或组织的缺陷所引起的疾病或病况或者会受益于增强或重建上皮屏障功能的疾病或病况(例如呼吸道的疾病)中的用途。

Azithromycin derivatives with enhanced epithelial barrier properties

The invention provides novel compounds, the novel compounds are derivatives of azithromycin and the inventor has found that the novel compounds have low antimicrobial activity, but have significant epithelial barrier enhancement characteristics. The invention further provides the use of the compound as an agent, especially in the treatment or prevention of diseases or diseases caused by defects of epithelial cells or tissues, or the use of diseases or diseases (such as respiratory diseases) that benefit from the enhancement or reconstruction of the epithelial barrier function.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有上皮屏障增强特性的阿奇霉素衍生物
本专利技术涉及具有尤其有益的药理学特性的巨环内酯衍生物。化合物被发现用于医治各种病况，包括呼吸道的病况，例如哮喘、COPD、弥漫性泛细支气管炎(DPB)和囊肿性纤维化(CF)。
技术介绍
巨环内酯具有一系列生理活性。大部分巨环内酯具有作为其治疗性作用方式的一部分的抗微生物作用。巨环内酯不仅按照活性而且基于结构分类。红霉素(Erythromycin)(原始天然存在的巨环内酯)具有作为主链的14元大环内酯。12、13、15和16元巨环内酯主要为红霉素和紧密地相关的酮内酯的经改性的衍生物，它们是广谱抗抗微生物剂。许多巨环内酯呈现对各种似乎具有不相关病理学的疾病的一系列疾病改善活性。除了抗微生物活性之外，已经提出一些巨环内酯具有替代的“非抗微生物”效应。那些效应中的一些已经被提出以在人类中的主要为抗炎性或免疫调节的疾病改善作用方式中显现所述效应本身(Kanoh,S.和RubinB.K.,巨环内酯作为免疫调节药剂的作用机理和临床应用(MechanismsofActionandClinicalApplicationofMacrolidesasImmunomodulatoryMedications),《临床微生物学综述(ClinicalMicrobiologyReviews)》,2010,23(3),590-615)。术语“免疫内酯(Immunolides)”已用于描述具有选择性免疫调节效应的巨环内酯化合物(参看Fecik等人,药物发现和发展的当前观点(CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment),2005,8(6),741-747)。在至少两个双盲临床试验中，阿奇霉素(azithromycin)(“Azm”)经显示对于患有COPD的患者，使住院率和疾病相关恶化降低30％(参看Uzun等人,《柳叶刀·呼吸医学(LancetRespiratoryMedicine)》,2014,2(5),361-368和Albert等人,《新英格兰医学杂志(NewEnglandJournalofMedicine)》,2011,365(8),689-698)。Azm也已经示出增加主体针对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的防御以及增加在上皮细胞活体外ALI培养物中的经上皮阻抗(“TER”)，并且增加紧密连接的细胞处理。已经发现红霉素和青霉素(penicillin)不呈现类似效应。(参看AsgrimssonV等人(2006)，阿奇霉素对人类呼吸道上皮细胞中的紧密连接蛋白的新颖效应(Noveleffectsofazithromycinontightjunctionproteinsinhumanairwayepithelia),《抗微生物物和化学疗法(AntimicrobAgentsChemother)》,50:1805-1812和HalldorssonS等人(2010),阿奇霉素在铜绿假单胞菌感染期间维持呼吸道上皮完整性(AzithromycinMaintainsAirwayEpithelialIntegrityDuringPseudomonasaeruginosaInfection),《美国呼吸细胞与分子生物学杂志(AmJRespirCellMolBiol)》,2010,42(1),62-68.)。TER也被称作TEER(“跨膜电阻”)，并且其是细胞层的电阻抗的量度标准。其用作形成的和功能性紧密连接的指标，参看例如RezaeeF和GeorasSN,2014,《美国呼吸细胞与分子生物学杂志(AmJRespirCellMolBiol)》,857-869。增加的TER为良好屏障特性的参数并且与健康极化上皮组织相关联，而病变或不充分地有效的上皮组织与较差屏障功能(参看，例如，Marchiando等人,《疾病病理机制年鉴(Annu.Rev.Pathol.MechDis.)》,2010,5,119-144)和较高渗透性及因此较高渗透性相关联。过度使用抗生素为细菌的耐抗生素菌株上升的原因之一。因此，在医治不是细菌感染的病况中使用巨环内酯受限制于避免不必普遍使用抗生素化合物的需要。因此，存在对于这样的巨环内酯化合物的临床需要，所述巨环内酯化合物具有临床上有用的免疫调节活性，但足够低的抗微生物活性以至于不构成耐药性促进风险。尽管对开发这类免疫内酯有很大兴趣，但是合适化合物尚未被开发出来。某些化合物在WO2014/166503中描述为具有良好非抗生素特性，但降低的抗微生物活性。在实践中，在其中描述的化合物不具有临床上有用的足够活性。阿奇霉素的一些有限数量的衍生物例如通过专利公开案WO2006/087644、WO2004/005310、WO2004/139821、WO03/070174和CN1837225而已知。
技术实现思路
在第一实施例中，本专利技术提供根据式(I)的化合物其中R1选自由以下组成的组：OH、氨基甲酰氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-14芳基-C1-6烷基)氨基甲酰氧基、N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰氧基、具有连同氨基甲酸酯部分的氮原子一起形成5到8元杂环的两个烷基取代基的N,N-二-烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基羧基和根据式(II)的部分其中R6选自由以下组成的组：H、OH和C1-6烷基，其中在R1中的烷基、芳基和/或杂环任选地被1到6个卤素和/或CN取代；并且R2根据式(III)其中R7选自由以下组成的组：C1-6烷基、C6-14芳基-C1-6烷基、C3-6烷基羰基、C6-14芳基羰基、C1-6烷基-C6-14芳基羰基、C6-14芳基磺酰基、C1-6烷基-C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基-C1-6烷基羰基、C6-14芳基-O-C1-6烷基羰基、C6-14芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基-羰基、HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到6，式(V.1)的取代基其中Ar为C6-14芳基并且n、p和q独立地为0到6，C6-14芳基-C1-6烷基-O-CO-NH-C1-6烷基-CO-，和C6-14芳基磺酰基，和C1-6烷基-C6-14芳基磺酰基，其中在R7中的烷基和/或芳基任选地被1到6个卤素和/或CN取代；并且R8选自由以下组成的组：H；任选地经选自卤素原子、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基和/或C1-3烷氧基的1到5个基团取代的C6-14芳基羰基；C3-6烷基羰基；HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到6，如上文描绘的式(V.1)的取代基，其中Ar为C6-14芳基并且n、p和q独立地为0到6；和具有含有选自由O、N和S组成的组的1、2或3个杂原子的5到10元环的杂芳基羰基，杂芳基羰基的环任选地被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、卤素和CN组成的组的1到3个取代基取代，其中在R8中的烷基和/或芳基任选地被1到6个卤素和/或CN取代；R3为H；并且R4和R5独立地选自H和C1-6烷基羰基，其中烷基任选地被1到6个卤素和/或CN取代，或R4和R5一起形成单个羰基，所述羰基与其键合到的两个氧原子形成环状碳酸酯；并且条件是如果R6为H或甲基，那么R8不为H，并且条件是如果R1为OH并且R7为甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据根据式(I)的化合物的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.19 GB 1520419.11.一种根据根据式(I)的化合物的化合物，其中R1选自由以下组成的组：OH、氨基甲酰氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰氧基、N-(C6-14芳基-C1-6烷基)氨基甲酰氧基、N,N-二-C1-6烷基氨基甲酰氧基、具有连同氨基甲酸酯部分的氮原子一起形成5到8元杂环的两个烷基取代基的N,N-二-烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基羧基和根据式(II)的部分其中R6选自由以下组成的组：H、OH和C1-6烷基，其中在R1中的烷基、芳基和/或所述杂环任选地被1到6个卤素和/或CN取代；并且R2根据式(III)其中R7选自由以下组成的组：C1-6烷基、C6-14芳基-C1-6烷基、C3-6烷基羰基、C6-14芳基羰基、C1-6烷基-C6-14芳基羰基、C6-14芳基磺酰基、C1-6烷基-C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基-C1-6烷基羰基、C6-14芳基-O-C1-6烷基羰基、C6-14芳基-C1-6烷基-O-C1-6烷基-羰基、HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到6，式(V.1)的取代基其中Ar为C6-14芳基并且n、p和q独立地为0到6，C6-14芳基-C1-6烷基-O-CO-NH-C1-6烷基-CO-，和C6-14芳基磺酰基和C1-6烷基-C6-14芳基磺酰基，其中在R7中的烷基和/或芳基任选地被1到6个卤素和/或CN取代；并且R8选自由以下组成的组：H；任选地经选自卤素原子、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基和/或C1-3烷氧基的1到5个基团取代的C6-14芳基羰基；C3-6烷基羰基；HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到6，如上文描绘的式(V.1)的取代基，其中Ar为C6-14芳基并且n、p和q独立地为0到6；和具有含有选自由O、N和S组成的组的1、2或3个杂原子的5到10元环的杂芳基羰基，所述杂芳基羰基的所述环任选地被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、卤素和CN组成的组的1到3个取代基取代，其中在R8中的烷基和/或芳基任选地被1到6个卤素和/或CN取代；R3为H；并且R4和R5独立地选自H和C1-6烷基羰基，其中烷基任选地被1到6个卤素和/或CN取代，或R4和R5一起形成单个羰基，所述羰基与其键合到的两个氧原子形成环状碳酸酯；并且条件是如果R6为H或甲基，那么R8不为H，并且条件是如果R1为OH并且R7为甲基，那么R8不为H；并且条件是如果R8为C4烷基羰基，那么R1不为根据式(II)的部分；或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，和这类酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：OH、C1-3烷基羧基、根据如权利要求1所描绘的式(II)的部分，其中R6为OH，和根据式(IV)的部分其中R9和R10独立地选自由H、C1-3烷基和C6-10芳基-C1-3烷基组成的组，或一起为连同它们均键合到的氮原子形成5或6元脂肪族杂环的烷基，其中所述杂环任选地含有选自由N、O和S组成的组，优选地选自N和O组成的组的一个或两个，优选地一个另外杂原子，更优选地任选地含有一个或两个另外O原子，但更优选地任选地含有一个另外O原子，或所述杂环选自由哌啶、哌嗪和吗啉组成的组，优选地为吗啉，其中在R1中的烷基、芳基和/或所述杂环任选地被1到6个卤素和/或CN取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为OH。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R7选自由以下组成的组：C1-3烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、直链或支链，优选地支链C3-4烷基羰基、C6-10芳基羰基、C6-10芳基-C1-3烷基羰基、C6-10芳基-O-C1-3烷基羰基、C6-10芳基-C1-3烷基-O-C1-3烷基-羰基、HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到3，优选地1到3，最优选地1或2，根据式(V.2)的部分其中Ar为C6-10芳基并且n、p和q各自独立地为0到3，优选地n和p各自独立地为1或2并且q为2或3，最优选地n和p各自相同且为1或2，并且q为2或3，C6-10芳基-C1-3烷基-O-CO-NH-C1-3烷基-CO-，C6-10芳基磺酰基和C1-3烷基-C6-10芳基磺酰基；优选地R7选自由以下组成的组：甲基、丁二酰基、苯甲基、苯甲酰基、萘磺酰基、甲基苯磺酰基、异丙基羰基、丁二酰基、苯甲基羰基、苯氧基乙基羰基、苯甲氧基甲基羰基、苯甲基-O-CO-NH-CH2-CO-和根据式(V.2)的部分，其中Ar为苯基，n＝p＝1并且q＝2，其中在R7中的烷基和/或芳基任选地被1到6，优选地1到3个卤素和/或CN取代；并且R8选自由以下组成的组：H、C6-10芳基羰基、经1到3个卤素原子、C1-2烷基和/或C1-2烷氧基取代的C6-10芳基羰基，直链或支链，优选地支链C3-4烷基羰基，HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到3，优选地1到3，最优选地1或2，根据如上文描绘的式(V.2)的部分，其中Ar为C6-10芳基并且n、p和q各自独立地为0到3，优选地n和p各自独立地为1或2并且q为2或3，最优选地n和p各自相同且为1或2并且q为2或3，C1-3烷基磺酰基-双-C6-10芳基-羰基，和具有含有1、2或3个杂原子，更优选地1或2个杂原子，最优选地1个杂原子的5、6或10元环的杂芳基羰基，其中所述(一个或多个)杂原子在每一情况下选自由N、O和S组成的组，优选地选自由N和O组成的组，最优选地为N，所述杂芳基羰基的所述环任选地被选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：C1-2烷基、C1-2烷氧基、C2-3烯基、C2-3烯氧基、卤素(特别是F和Cl)和CN，优选地选自由以下组成的组：甲基、甲氧基、F和Cl，最优选地选自由甲基和Cl组成的组；优选地R8选自由以下组成的组：异丙基羰基、丁二酰基、苯甲酰基、碘苯甲酰基、乙基苯基羰基、甲氧基苯基羰基、甲基磺酰基苯基苯甲酰基、萘基羰基、根据式(V.2)的部分，其中Ar为苯基，n＝p＝1和q＝2，吡唑基羰基、二甲基吡唑基羰基、苯硫基、氯代苯硫基、吡啶基羰基和喹啉基羰基，其中在R8中的烷基、芳基和/或所述杂环任选地被1到6，优选地1到3个卤素和/或CN取代。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R1为OH；R7选自由以下组成的组：C1-3烷基，特别是甲基，根据式(V.2)的部分，其中Ar为苯基，n和p各自相同且为1或2并且q为2或3，苯基-C1-2烷基-O-CO-NH-C1-2烷基-CO-和苯基-O-C1-3烷基羰基，其中在R7中的烷基、芳基和/或所述杂环任选地被1到3个卤素和/或CN取代；并且R8选自由以下组成的组：H、HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为1到3，优选地1或2，最优选地2，苯甲酰基、甲基苯甲酰基、乙基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、乙氧基苯甲酰基、甲基磺酰基苯基苯甲酰基和萘基羰基，其中在R8中的烷基、芳基和/或杂环任选地被1到3个卤素和/或CN取代。6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中R1为OH；R2根据式(III)其中R7为C1-6烷基；并且R8选自由以下组成的组：任选地经选自C1-3烷基磺酰基和/或C1-3烷基的1到5个基团取代的C6-14芳基羰基；HOOC-(CH2)m-(CO)-，其中m为0到6，式(V.1)的取代基其中Ar为C6-14芳基并且n、p和q独立地为0到6；R3为H；并且R4和R5都为H；或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，和这类酯、酰胺、氨基甲酸酯或盐的溶剂化物。7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，选自由以下组成的组：(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲氨基)-3-羟基-6-甲基氧杂环己-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(实例1)；苯甲酸(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲氨基)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基氧杂环己-3-基酯(实例2)；吗啉-4-羧酸(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11S,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-3-(苯甲酰氧基)-4-(二甲氨基)-6-甲基氧杂环己-2-基]氧基}-4-乙基-11-羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-8-基酯(实例3)；苯甲酸(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11S,13R,16R,16aR)-8-[(苯甲基氨基甲酰基)氧基]-4-乙基-11-羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲氨基)-6-甲基氧杂环己-3-基酯(实例4)；(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-[苯甲基(甲基)氨基]-3-羟基-6-甲基氧杂环己-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基氧杂环己-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(实例5)；N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基氧杂环己-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-3-羟基-6-甲基氧杂环己-4-基]-N-甲基苯甲酰胺(实例6)；N-[(2S,3R.4S,6R)-2-{[{2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-3-羟基-6-甲基氧杂环己-4-基]-N-甲基苯甲酰胺(实例7)；N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基氧杂环己-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-3-羟基-6-甲基氧杂环己-4-基]-N-甲基萘-2-磺酰胺(实例8)；N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-3-羟基-6-甲基氧杂环己-4-基]-N-甲基萘-2-磺酰胺(实例9)；N-[(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基氧杂环己-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-3-羟基-6-甲基氧杂环己-4-基]-N,4-二甲苯-1-磺酰胺(实例10)；苯甲酸(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-4,13-双(乙酰氧基)-2-乙基-3,10-二羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-4-(二甲氨基)-6-甲基氧杂环己-3-基酯(实例11)；4-(4-甲烷磺酰基苯基)苯甲酸(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲氨基)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基氧杂环己-3-基酯(实例12)；苯甲酸(2S,3R,4S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基-4-(N-甲基萘-2-磺酰氨基)氧杂环己-3-基酯(实例13)；4-碘苯甲酸{2S,3R,4S,6R)-4-(二甲氨基)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10S,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基氧杂环己-3-基酯(实例14)；(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}戊二酸1-苯甲酯(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲氨基)-2-{[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基氧杂环己-3-基酯(实例15)；(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-4-{[(2S,3R,4S,6R)-2{[(2R,3S,4R,5R,8R,...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·R·加达松，F·莱曼，P·特奥多罗维奇，
申请(专利权)人：艾比恩多制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：冰岛,IS