用作MMP-12抑制剂的次膦酸肽衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为基质金属蛋白酶‑12(MMP‑12)的选择性抑制剂的化合物，含有它们的美容组合物和药物组合物，以及它们在预防和/或治疗与MMP‑12有关的病恙中的用途。式(I)。

A derivative of the phosphonidin used as a MMP-12 inhibitor

The present invention relates to compounds that are selective inhibitors of matrix metalloproteinase 12 (MMP 12), containing their cosmetic compositions and pharmaceutical compositions, and their use in the prevention and / or treatment of the disease associated with MMP 12. Formula (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作MMP-12抑制剂的次膦酸肽衍生物本专利技术涉及作为基质金属蛋白酶-12(MMP-12)的选择性抑制剂的化合物，含有它们的美容组合物和药物组合物，以及它们在预防和/或治疗与MMP-12有关的病恙(ailments)中的用途。老化皮肤和过早老化皮肤的一个主要特征是真皮基质的高度碎裂，其中已知MMP在蛋白质降解(例如弹性蛋白和胶原蛋白的降解)中起主要作用，蛋白质降解继而影响真皮的结构完整性。因此，通过减少MMP来保护老化的或光老化的人体皮肤中的细胞外基质蛋白(例如弹性蛋白和胶原蛋白)对于延缓皮肤老化的临床表现(例如皱纹、下垂和松弛)是至关重要的。在这方面，在人类临床试验中有充分的证据表明，视黄醇处理减少基质金属蛋白酶的表达，并通过对MMP-12等的抑制作用刺激自然老化的、防晒的以及光损伤的皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白的合成。然而，已知视黄醇具有严重的副作用，例如皮肤刺激。此外，视黄醇在美容组合物中不是很稳定，因此不容易配制。因此，持续需要新颖的MMP-12抑制剂，其可潜在地用于处理与老化有关的真皮完整性损伤并因此延迟老化的开始。出乎意料地，已发现式(I)的特定新颖化合物是在非常低的使用水平下非常有效的MMP-12抑制剂，其中n为0、1或2，R1是H或氨基酸侧链，如果存在官能团，则所述氨基酸侧链可任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基取代，R2是H或甲基，且R3选自H、C1-C6烷基和芳基C1-C6烷基(alkanyl)。此外，它们在配制到美容组合物中之后是稳定的，因此特别适用于处理与老化有关的真皮完整性损伤。因此，在第一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物或其美容学上可接受的盐其中n为0、1或2，R1是H或氨基酸侧链，如果存在官能团，则所述氨基酸侧链可任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基取代，R2是H或甲基，且R3选自H、C1-C6烷基和芳基C1-C6烷基。术语氨基酸的“侧链”是指与各个氨基酸的共同骨架连接的那部分氨基酸。例如，丝氨酸的侧链是-CH2-OH，丙氨酸的侧链是-CH3。本文中所用的术语“氨基酸”是指任何天然氨基酸或非天然氨基酸。术语“天然氨基酸”是指遗传密码编码的20种蛋白质形成(proteogenic)(形成蛋白质的)氨基酸。它们是：丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、色氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甘氨酸和脯氨酸。非天然氨基酸是指含有胺(-NH2)和羧酸(-COOH)官能团的任何有机化合物。本专利技术的所有实施方式中特别优选的是通式为H2NCR1R2COOH的氨基酸，通式为H2NCR1R2CH2COOH的β氨基酸和通式为H2NCR1R2CH2CH2COOH的γ氨基酸，其中R1和R2如上文所限定。本文中所用的术语“取代的”是指存在于各氨基酸的侧链中的官能团(例如-OH、-NH2或-NH-基团)的取代。C1-C6烷基的实例有无支链的C1-C6烷基或有支链的C3-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选的C1-C6烷基是甲基、乙基和1,1-二甲基乙基。在一个最优选的实施方式中，R3选自H、甲基和1,1-二甲基乙基(＝叔丁基)。芳基C1-C6烷基的实例包括但不限于苄基。在本专利技术的所有实施方式中，最优选的芳基C1-C6烷基是苄基。容易理解，本专利技术涵盖以下形式的式(I)的化合物，其作为光学纯的异构体，例如作为纯的对映异构体或立体异构体，以及不同异构体的混合物，例如作为外消旋物或非对映异构体的混合物。术语“或其美容学上可接受的盐”是指以下形式的式(I)的化合物：酸和加成盐，例如氯化物、乙酸盐或三氟乙酸盐，或通过添加碱而形成的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。根据本专利技术最优选的是化合物本身或与乙酸或三氟乙酸的其加成盐的形式。最优选的是化合物本身或与三氟乙酸的其加成盐的形式。本领域技术人员容易制备这类盐。优选的氨基酸侧链是氨基酸的非极性侧链或不带电荷的极性侧链，例如特别是天冬酰胺、谷氨酰胺、苯丙氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基丁酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、色氨酸、硫代色氨酸、环己基甘氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、脯氨酸以及半胱氨酸的侧链。在本专利技术的所有实施方式中，特别有利的未取代的氨基酸侧链是苯丙氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸和环己基甘氨酸的侧链，最优选的是硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸和环己基甘氨酸的侧链。如果存在的话，则氨基酸侧链的官能团优选未被取代或被C1-C6烷氧基羰基取代，例如最优选被叔丁氧基羰基(Boc)基团取代。根据本专利技术的最优选的经取代的氨基酸侧链是2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸和1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-色氨酸的侧链。特别有利的式(I)的化合物是下述化合物其中n为0、1或2，优选0或2，R1是H或硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸、环己基甘氨酸、2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸和1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-色氨酸的氨基酸侧链，R2是H或甲基，优选H，且R3选自H、甲基、叔丁基和苄基。甚至更有利的式(I)的化合物是下述化合物其中n为0或2，R1是H或硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸、环己基甘氨酸、2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸和1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-色氨酸的氨基酸侧链，R2是H，且R3选自H、甲基、叔丁基和苄基。表1中给出了最优选的式(I)的化合物：表1根据本专利技术的特别有利的立体异构体是表2中列出的那些：表2根据本专利技术的式(I)的化合物可以如下文所概述和实施例中所阐示地来制备：利用常用的偶合技术使2-联苯-4-基-丙烯酸(A)与各氨基酸(AA；R3≠H)的适当酯偶合，所述偶合技术如例如Peptidechemistry:ApracticaltextbookbyMBodansky(Springer-Verlag,Heidelberg.1988)中所述的。随后如Chen等人(J.Med.Chem2000,43,第1398-1408页)中所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其美容学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 EP EP15197009.21.式(I)的化合物或其美容学上可接受的盐，其中n为0、1或2，R1是H或氨基酸侧链，如果存在官能团，则所述氨基酸侧链可任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基取代，R2是H或甲基，且R3选自H、C1-C6烷基和芳基C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述氨基酸侧链是氨基酸的非极性侧链或不带电荷的极性侧链。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述氨基酸侧链选自谷氨酰胺、苯丙氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基丁酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、色氨酸、硫代色氨酸、环己基甘氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、脯氨酸和半胱氨酸的侧链，优选苯丙氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸和环己基甘氨酸的侧链，最优选硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸和环己基甘氨酸的侧链。4.根据权利要求1至3所述的化合物，其特征在于，所述氨基酸侧链具有被C1-C6烷氧基羰基基团、优选地被叔丁氧基羰基(Boc)基团取代的官能团。5.根据权利要求1至4所述的化合物或其美容学上可接受的盐，其中n为0、1或2，R1是H或硫代色氨酸、异亮氨酸、色氨酸、2,4-二氨基丁酸、亮氨酸、α-氨基-2-萘丙酸、正亮氨酸、天冬酰胺、丙氨酸、2-氨基丁酸、环己基甘氨酸、2-氨基-4-(叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬妮·布东，艾琳·杰克逊，鲁尔夫·舒茨，尤尔根·赫伯特·福尔哈特，彼得·维克斯特罗姆，伊莱恩·厄休拉·万德勒，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL