本文提供式(ii)；和(III)的光学活性化合物及其医药组合物。本文亦提供制造此等化合物及分离外消旋混合物或使其增浓其对映异构体之一以提供(R)‑及(S)‑1‑(3‑(3‑N,N‑二甲基胺基羰基)苯氧基‑4‑硝苯基)‑1‑乙基‑N,N'‑双(伸乙基)胺基磷酸酯的方法，及包括投与此等化合物的治疗癌症的方法。
(R) - and (S) -1- (3- (3-N, N- two methyl amine based carbonyl) phenoxy -4- nitre phenyl) -1- ethyl -N, N '- double (Shen Yiji) aminophosphate, composition and its use and preparation methods
This article provides formula (II); and (III) optically active compounds and their pharmaceutical compositions. This article also provides a method for the manufacture of such compounds and the separation of raceme mixtures or to make it thicker one of its enantiomers to provide (R) and (S) 1 (3 N, N two methyl amino carbonyl) benzoxyl 4 nitrate phenyl) 1 ethyl 1 (Shen Yiji) amino group phosphate ester, and the treatment of these compounds. The method of cancer.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法
本专利技术提供适合作为治疗剂的光学活性形式的化合物1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-双(伸乙基)胺基磷酸酯、这些化合物的医药组合物及治疗癌症的方法，以及用于自化合物(R,S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-双(伸乙基)胺基磷酸酯的外消旋混合物解析这些光学活性形式或增浓其对映异构体之一，或立体选择性合成光学纯(R)及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-双(伸乙基)胺基磷酸酯的方法。
技术介绍
癌症是造成人类发病及死亡的主要原因之一。因为难以在不损害或杀死正常细胞的情况下杀死癌细胞，所以癌症治疗具有挑战性。在癌症治疗期间损害或杀死正常细胞会在患者体内引起不良副作用且可限制投与癌症患者的抗癌药物的量。醛-酮还原酶家族1的成员C3(AKR1C3)是人体中由AKR1C3基因编码的一种酶。此基因编码由超过40种已知酶及蛋白质组成的醛/酮还原酶超家族的成员。这些酶通过利用NADH及/或NADPH作为辅因子，催化醛及酮转化成其对应醇。相对于正常细胞，许多癌细胞过度表现AKR1C3还原酶(参见例如，CancerRes2010；70:1573-1584,CancerRes2010；66:2815-2825)。经展示，PR104为AKR1C3的较弱底物且在临床试验中进行测试。此化合物并非选择性AKR1C3活化前药，因为其亦可在低氧条件下活化。PRl04在临床试验中无效。因此，仍需要适于治疗癌症患者的化合物，包括用于治疗癌症患者的选择性AKR1C3还原酶活化前药。本专利技术满足此需要。
技术实现思路
在一个方面中，本文提供式Ia及Ib的化合物：或其同位素变体、溶剂合物或水合物。本文中所提供的化合物包括个别对映异构体以及富对映异构体的混合物。在另一方面中，本文中提供一种医药组合物，其包含本文中所提供的化合物及至少一种医药学上可接受的赋形剂。在另一方式中，本文中提供单位剂量的本文中所提供的医药组合物。在另一方面中，本文中提供一种用于治疗患者的癌症的方法，该方法包含向患者投与治疗有效量的如本文中所提供的化合物或医药学上可接受的组合物。在一个实施例中，癌症为这样一种癌症，其中在此类癌症中，AKR1C3还原酶含量较高或高于常见含量。在一个实施例中，癌症为肝癌，且更特定言之为肝细胞癌(HCC)。在一个实施例中，癌症为非小细胞肺癌或黑素瘤。在一个实施例中，癌症为前列腺癌。在一个实施例中，癌症为乳癌。在一个实施例中，癌症为白血病。在一个实施例中，癌症为食道癌。在一个实施例中，癌症为肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰脏癌、肉瘤癌或直肠癌。在另一方面中，该方法包含通过使用AKR1C3抗体的方法测定癌症的AKR1C3还原酶含量，及若该含量等于或大于预定值，则向该患者投与治疗有效量的本文中所提供的化合物或医药学上可接受的组合物。在一个方面中，该方法包含在投与之前，测定自该患者分离的样品中的肿瘤内AKR1C3还原酶含量，及若该含量等于或大于预定含量，则选择该患者进行治疗。在一些实施例中，若该含量不超过或小于该预定值，则投与治疗有效量的癌症治疗剂，而非包含投与本文中所提供的化合物或医药学上可接受的组合物的治疗剂。本领域技术人员在阅读本专利技术后且基于其所知的其他方法将对确定本文中所提供的化合物及组合物的治疗有效量、适当投与模式的方法显而易知。AKR1C3含量遵循本领域技术人员熟知的常规方法测量。附图说明图1描绘用于在用65/35CO2/甲醇洗脱的CHIRALPAKOZ-H6×250mm，5um(Daicel)手性管柱上通过手性高压液相层析法分离1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-双(伸乙基)胺基磷酸酯的两种对映异构体的LC层析图。图2说明与孕酮比较通过醛酮还原酶AKR1C3活化TH2870。图3说明肝癌细胞株中的AKR1C3表达。图4说明前列腺癌细胞株中的AKR1C3表达。图5说明各组中的平均体重。图6说明各组中的肿瘤负荷的典型荧光影像。图7说明各组中的肿瘤生长曲线。图8说明各组中的肿瘤负荷的荧光影像。图9说明不同组中的平均肿瘤重量。图10说明不同组中的体重变化。图11说明末梢血液中的肿瘤负荷生长曲线。图12说明不同组中的终止点处的血液、脾及骨髓中的人类CD45抗体阳性百分比。实施方式定义提供以下定义以辅助读者。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号以及其他科学或医学术语或术语集意欲具有化学及医学领域中的技术人员通常所理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见及/或为便于参考，本文中对具有通常所理解的含义的术语进行定义，且本文中纳入该等定义不应解释为表示与此项技术中一般理解的该术语的定义存在相当大差异。所有数值名称，例如pH、温度、时间、浓度及重量(包括其各自的范围)为通常可适当地以(+)或(-)0.1、1.0或10.0的增量变化的近似值。所有数值名称可理解为在之前加有术语“约”。本文所描述的试剂为示例性的且其等效物可为此项技术中已知的。除非上下文另外清楚地规定，否则“一种(a/an)”及“该(该等)”包括复数种参考物。因此，举例而言，提及一种化合物是指一或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个(种)”、“一或多个(种)”及“至少一个(种)”在本文中可互换地使用。术语“约(about)”或“大约(approximately)”意味由本领域技术人员测定的可接受特定值误差，其部分视所述值如何测量或测定而定。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意味在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意味在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。如本文中所使用，术语“包含”欲意味组合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。当用于定义组合物及方法时，“主要由…组成”应意味排除对于该组合物或方法具有稍许重要意义的其他要素。“由…组成”应意味所主张的组合物及大致方法步骤不包括超过痕量的其他成分要素。由此等过渡术语中的每一者限定的实施例在本专利技术的范畴内。因此，预期该等方法及组合物可包括额外步骤及组分(包含)，或替代地包括不重要的步骤及组合物(主要由…组成)，或替代地仅预期所陈述的方法步骤或组合物(由…组成)。“离去基”是指可在本领域熟知的亲核置换条件下经置换的部分。离去基团包括(但不限于)卤基及-OSO2-R20，其中R20为视情况经取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。向患者“投与(Administering)”药物或药物向患者“的投与(administrationof)”(及此词组的文法等效物)是指直接投与，此可为由医学专业人员向患者投与或可为自投药；及/或间接投与，此可为开具药物处方的操作。举例而言，指导患者自行投与药物及/或向患者提供药物处方的医师将向患者投与药物。“本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(R)‑1‑(3‑(3‑N,N‑二甲基胺基羰基)苯氧基‑4‑硝苯基)‑1‑乙基‑N,N'‑双(伸乙基)胺基磷酸酯化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.16 US 62/255,905;2016.04.18 US 62/324,2591.一种(R)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-双(伸乙基)胺基磷酸酯化合物：或其同位素变体、溶剂合物或水合物。2.一种(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N'-双(伸乙基)胺基磷酸酯化合物：或其同位素变体，或其医药学上可接受的溶剂合物或水合物。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物具有的对映异构体过量不低于80％。4.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有的对映异构体过量不低于90％。5.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物具有的对映异构体过量不低于95％。6.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物实质上是纯的。7.如权利要求6所述的化合物，其中该化合物具有至少50％的纯度。8.如权利要求7所述的化合物，其中该化合物具有至少90％的纯度。9.一种医药组合物，其包含如权利要求1或2所述的化合物及医药学上可接受的赋形剂。10.一种治疗或改善个体的增生性疾病的一或多种症状的方法，其包含向该个体投与如权利要求1或2所述的化合物。11.如权利要求10所述的方法，其中该疾病为癌症，包括肝癌、肝细胞癌(HCC)、非小细胞肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，曹冶宇，蔡晓宏，矫海龙，马靖原，马克·马特西，
申请(专利权)人：深圳艾衡昊医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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