新的大环磺酰二亚胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文中所描述和定义的新的通式(I)的大环磺酰二亚胺化合物，以及该化合物的制备方法和该化合物用于治疗和/或预防病症，特别是过度增殖性病症和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。

A new macrocyclic sulfonyl two imide compound

The present invention relates to a macrocyclic sulfonyl two imide compound, as described and defined in this article, and a preparation method of the compound and the compound used for treatment and / or prophylaxis, especially for hyperproliferative diseases and / or virus induced infectious diseases and / or cardiovascular diseases. The invention also relates to intermediate compounds that can be used to prepare compounds of the general formula (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的大环磺酰二亚胺化合物本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的新的大环磺酰二亚胺(sulfondiimine)化合物，及其制备方法、其用于治疗和/或预防病症特别是过度增殖性病症和/或病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本专利技术还涉及用于制备所述通式(I)的化合物中的中间体化合物。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期CDK)、参与基因转录调节的成员(转录CDK)以及具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDKCDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D及CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDKCDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异质二聚体。然而，CDK9(NCBI基因库基因ID1025)仅参与转录调节，CDK7除此之外还作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。通过起始前复合物(pre-initiationcomplex)在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H将CTD的Ser5和Ser7磷酸化来启动通过RNA聚合酶II进行的基因转录。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿着DNA模板移动20-40个核苷酸后终止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端暂停由负延伸因子介导，并且被认为是调节响应多种刺激的快速诱导基因的表达的主要调控机制(Cho等人,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb在通过CTD的Ser2的磷酸化和通过负延伸因子的磷酸化和灭活来克服RNA聚合酶II的启动子近端暂停并转化为生产性延伸状态中起关键作用。P-TEFb自身的激活由多种机制调节。约一半的细胞PTEFb存在于具有7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基二乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人,MolCell29,588,2008)的未活化复合物中。剩余的一半PTEFb存在于包含溴结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物中(Yang等人,MolCell19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将PTEFb募集至准备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节子和负调节子交替相互作用，PTEFb保持在功能性平衡中：结合到7SKsnRNA复合物上的PTEFb代表这样的储库：活性PTEFb可根据细胞转录和细胞增殖的需求而从中释放(Zhou&Yik,MicrobiolMolBiolRev70,646,2006)。此外，PTEFb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(参见Cho等人,CellCycle9,1697,2010)。PTEFb异质二聚体的CDK9激酶活性的活性失调与多种人类病理学环境如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病相关：癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中，并导致肿瘤细胞的存活期延长和治疗抗性。PTEFb激酶活性的抑制被证明会降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短寿命的抗凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)减少，恢复肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)是短寿命蛋白或由短寿命转录物(其对由PTEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感)编码(参见Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。许多病毒依靠宿主细胞的转录机器来转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活子(Tat)蛋白结合到新生的病毒转录物上并通过募集PTEFb来克服启动子近端RNA聚合酶II暂停，从而促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过置换7SKsnRNA复合物内的PTEFb抑制性蛋白HEXIM1/2来增加活性PTEFb部分。最近的数据表明，抑制PTEFb的激酶活性足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1的复制(参见Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。类似地，已报道了其他病毒(如B-细胞癌症相关的Epstein-Barr病毒)通过病毒蛋白募集PTEFb，其中核抗原EBNA2蛋白与PTEFb(Bark-Jones等人,Oncogene,25,1775,2006)和人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活因子Tax募集PTEFb(Zhou等人,JVirol.80,4781,2006)。心脏肥大(心脏对机械超负荷和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应)长期会导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶IICTD的磷酸化有关。发现PTEFb通过从失活的7SKsnRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现提示PTEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(参见Dey等人,CellCycle6,1856,2007)。总之，多种证据表明PTEFb异质二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一))的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK的亚群在细胞增殖的调节中发挥多种作用。因此，期望细胞周期CDK(例如，CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制会影响正常增殖组织如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗价值最大化，需要对CDK9具有改善的持续时间和/或高效能和功效和/或选择性的分子。一般的CDK抑制剂和CDK9抑制剂记载于许多不同的出版物中：WO2008129070和WO2008129071都记载了2,4-二取代的氨基嘧啶作为一般的CDK抑制剂。还宣称这些化合物中的一些可分别用作选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)数据。这些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。WO2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用，优选用于CDK本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.29 CN PCT/CN2015/0910561.通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L表示C2-C8-亚烷基基团，其中所述基团任选地被以下取代基取代(i)一个选自羟基、-NR6R7、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C4-环烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-(CH2)NR6R7的取代基，和/或(ii)一个或两个或三个或四个相同或不同的选自卤素和C1-C3-烷基-的取代基，条件为C2-亚烷基基团不被羟基或-NR6R7基团取代，或其中所述C2-C8-亚烷基基团的一个碳原子与其所连接的二价基团共同形成三元或四元环，其中所述二价基团选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-；X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C6-烯基-、C3-C6-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-C1-C3-烷基-和杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2的取代基取代；R2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；R3、R4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-的基团，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-或杂芳基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的取代基取代；R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-和杂芳基-的基团，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-或杂芳基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的取代基取代，或R6和R7与其所连接的氮原子共同形成环胺；R8表示选自C1-C6-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、苄基-和杂芳基-的基团，其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2-、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的取代基取代。2.权利要求1的通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L表示C2-C5-亚烷基基团，其中所述基团任选地被以下取代基取代(i)一个选自羟基、C3-C4-环烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-(CH2)NR6R7的取代基，和/或(ii)一个或两个或三个相同或不同的选自氟原子和C1-C3-烷基-的一个或两个额外的取代基，条件为C2-亚烷基基团不被羟基取代，X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；R1表示选自C1-C6-烷基-和C3-C5-环烷基-的基团，其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-C3-烷基-、氟-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2的取代基取代；R2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-的基团；R3、R4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的基团；R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基-的基团，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-或苯基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基的取代基取代；R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基-或苄基-基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的取代基取代，或R6和R7与其所连接的氮原子共同形成环胺；R8表示选自C1-C6-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、苯基-和苄基-的基团，其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2-、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、氟-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的取代基取代。3.权利要求1或2的通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L表示C2-C5-亚烷基基团，其中所述基团任选地被以下取代基取代(i)一个选自C3-C4-环烷基-和羟基甲基-的取代基，和/或(ii)一个或两个相同或不同的选自C1-C2-烷基的额外的取代基，X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；R1表示选自C1-C4-烷基-和C3-C5-环烷基-的基团，其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自羟基、氰基、卤素、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、-NH2、-C(＝O)OH的取代基取代；R2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-的基团；R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-的基团；R4表示氢原子或氟原子；R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C4-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，其中所述C1-C4-烷基-或C3-C5-环烷基-基团任选地被一个选自氟、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代；R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C4-烷基-和C3-C5-环烷基-的基团，其中所述C1-C4-烷基-或C3-C5-环烷基-基团任选地被一个或两个相同或不同的选自羟基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺的取代基取代，或R6...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·吕金，J·盖斯勒，D·霍格，A·肖尔茨，K·皮特森，P·利瑙，C·斯特格曼，D·安德雷斯，K·郑，P·高，G·陈，J·席，S·A·赫伯特，G·西迈斯特，N·沃尔贝克，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE