酯类ACC抑制剂及其用途制造技术

技术编号:18463737 阅读:28 留言:0更新日期:2018-07-18 14:52
本发明专利技术提供了用作乙酰基CoA羧化酶(ACC)的抑制剂的酯类化合物、其组合物和使用它们的方法。

Ester ACC inhibitors and their use

The present invention provides ester compounds as inhibitors of acetylated CoA carboxylase (ACC), their compositions and methods of using them.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酯类ACC抑制剂及其用途相关申请交叉引用本申请基于35U.S.C.§119(e)要求2015年11月25日提交的美国临时申请号62/259,975的优先权,将其全部内容并入本文作为参考。
技术介绍
肥胖症为庞大群体的健康危机。由每个成人所损失的质量调整生命年(quality-adjustedlife-years)测量的肥胖症的健康负担已超过吸烟,从而成为最严重的、可预防的死因。在美国,约34%的成人患有肥胖症,高达从1999年的31%和1960年至1980年的约15%。肥胖症增加所有年龄和所有种族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖症还导致社会贬低和歧视,这显著降低生活品质。因肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医疗帐单方面花费超过1500亿美元。此外,约一半肥胖群体和25%一般群体患有代谢综合征,即,与腹部肥胖症、高血压、血浆甘油三酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抵抗相关的病症,其增加2型糖尿病(T2DM)、中风和冠状动脉性心脏病的风险。[Harwood,ExpertOpin.Ther.Targets9:267,2005]。饮食和运动即使当结合当前药物疗法使用时,也不会提供长期健康效益所需的可持续性减重。当前,在美国仅批准使用少数抗肥胖症药物,脂肪吸收抑制剂奥利司他(orlistat,)、5-HT2C拮抗剂罗卡西林(lorcaserin,)和组合疗法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate,)。令人遗憾的是,较差功效和不良胃肠副作用限制奥利司他的使用。手术可能有效,但限于具有极高身体质量指数(BMI)的患者,并且较低手术处理量使此方式的影响限于每年约20万患者。大多数在临床开发中的肥胖症药物经设计以在CNS中经中枢作用减少热量摄取(例如降食欲剂和饱腹感药剂)。然而,,FDA已采取对CNS活性剂的反对立场,归因于其不太大的功效和观察到的/潜在的副作用特征。持续并且渐增的肥胖症问题和当前缺乏治疗其的安全并且有效的药物突出强调了对用以治疗此病症和其根本原因的新药物的迫切需要。另一个持续存在的问题是缺乏对广谱真菌病原体具有活性的抗真菌药物。通常,给定的抗真菌药物对一种真菌物种具有活性,但对其他(甚至密切相关的)物种如白色念珠菌(Candidaalbicans)、克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)和近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)缺乏活性。
技术实现思路
现已发现,本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂。所述化合物具有通式I:或其药学上可接受的盐或农业上可接受的盐,其中各个变量如本文所定义和所述。本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗多种与脂肪酸产生或氧化的调节相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症包括本文所述的那些。本专利技术化合物和其农业上可接受的组合物可用于在农业中防治真菌病原体。由本专利技术提供的化合物也可用于研究生物和病理现象中的ACC酶;研究出现在脂肪生成组织中的细胞内信号转导途径;和比较性评估体外或者体内脂肪酸水平的新ACC抑制剂或者其它调节剂。具体实施方案1.本专利技术化合物的一般描述:在具体实施方案中,本专利技术提供了式I化合物:或其药学上可接受的盐或农业上可接受的盐,其中:X为-O-、-S-或–NR-;R1为氢、C1-4脂族基团,其任选被1-4个以下基团取代:卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或–S(O)2R;R2为Ra;各R6、R7、R8和R10独立地为氧代、卤素、-CN、-Ra、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或–S(O)2R;各R为氢或Ra;各Ra独立地为任选取代的基团,其选自C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环;L1为共价键、1-6元直链或支链的二价烃链、亚环丙基、亚环丁基或亚氧杂环丁基;L2为共价键或1-6元直链或支链的二价烃链,其中L2被n个R9取代;R3为–OR、–C(O)OR、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、–C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)2或-C(O)Hy;Hy为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环,其中Hy被p个R6取代;R4选自3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环,其中R4被q个R7取代;各R5独立地选自氢、C1-4脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环,其中各R5被r个R8取代;各R9独立地为R10或–OR5;n为0、1或2;p为0、1、2、3或4;q为0、1、2、3、4或5;和r为0、1、2、3或4。2.化合物和定义:本专利技术化合物包括上文一般描述的化合物并且由本文所公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示,否则如本文所用的以下定义应适用。就本专利技术而言,根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册,第75版(PeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75thEd)来鉴别化学元素。另外,有机化学的一般原理描述于“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and“March’sAdvancedOrganicChemistry”,5thEd.,Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001中,所述文献的全部内容因此以引用的方式并入。如本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.式I化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.25 US 62/259,9751.式I化合物:或其药学上可接受的盐或农业上可接受的盐,其中:X为-O-、-S-或–NR-;R1为氢或C1-4脂族基团,其任选被1-4个独立地选自以下的基团取代:卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或–S(O)2R;R2为Ra;各R6、R7和R8独立地为氧代、卤素、-CN、-Ra、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或–S(O)2R;各R独立地为氢或Ra;各Ra独立地为任选取代的基团,其选自C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环;L1为共价键、1-6元直链或支链的二价烃链、亚环丙基、亚环丁基或亚氧杂环丁基;L2为共价键或1-6元直链或支链的二价烃链,其中L2被n个R9取代;R3为–OR、–C(O)OR、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、–C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)N(Ra)2或-C(O)Hy;Hy为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环,其中Hy被p个R6取代;R4选自3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环,其中R4被q个R7取代;各R5独立地选自氢、C1-4脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环或具有1-4个独立...

【专利技术属性】
技术研发人员:S戈什JR格林伍德GC哈里曼SM莱特德莫拉代
申请(专利权)人:吉利德阿波罗公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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