作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的喹啉类似物制造技术

本发明专利技术提供式(A)的选择性磷酸肌醇3‑激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。这些化合物可用于治疗由一种或多种P13K亚型(如PI3Kδ)介导的症状。本发明专利技术还提供使用这些化合物抑制磷酸肌醇3‑激酶抑制剂以治疗与磷脂酰肌醇3‑激酶活性相关的病症的方法。

Quinoline analogues as inhibitors of phosphatidylinositol 3- kinase

The invention provides a selective phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt of formula (A). These compounds can be used to treat symptoms that are mediated by one or more P13K subtypes (such as PI3K delta). The invention also provides a method for inhibiting the disease of phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor by using these compounds in order to treat the disease related to phosphatidylinositol 3 kinase activity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的喹啉类似物相关申请的交叉引用本申请要求序列号为6/2304148，2016年3月4日提交的美国临时专利申请的权益，其内容通过引用全部结合于本文中。
本专利技术一般涉及作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制剂的喹啉类似物。更具体地，本专利技术还涉及公开的PI3K抑制剂类似物的制备及其在药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗与PI3K活性有关的各种疾病、症状和病症。
技术介绍
I类磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)调节磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化。PI3K将PIP2转化为支架结合元件磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。PIP3在细胞存活、信号转导、膜运输的控制和其他功能中起关键调节作用。(DiPaolo,G.etal.Nature2006,443,651；Parker,P.J.etal.Biochem.Soc.Trans.2004,32,893；Hawkins,P.T.etal.Biochem.Soc.Trans.2006,34,647；Schaeffer,E.M.etal.Curr.Opin.Immnunol.2000,12,2822)。其调节异常导致各种疾病状态，如癌症、炎症和自身免疫性疾病。I类PI3Ks由四种激酶组成，这四种激酶进一步划分为2个亚类。1A类PI3Ks由三种密切相关的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ组成，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ以异二聚体存在，由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和若干种调节亚基中的一种构成。1A类PI3Ks通常响应经由受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号传导。PI3Kγ单类1B亚型，主要响应G蛋白偶联受体(GPCRs)，且由p110γ催化亚基和两种不同的调节亚基中的一种构成。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织和器官类型中广泛表达。PI3Kγ主要存在于白细胞中，但也存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏中(Cantly,C.Science2002,1655)。PI3Kδ的表达模式受限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(Knight,Z.etal.Cell2006,125,733)。由于其表达模式和基因修饰小鼠积累的证据，PI3Kδ已被认为是适应性免疫系统的主要参与者。最近，PI3Kδ活化综合症(APDS)被描述为一种与显性功能获得性突变相关的原发性免疫缺陷(PID)，其中赖氨酸取代p110δ蛋白中第1021位残基的谷氨酸(E1021K)。APDS的特征为反复性呼吸道感染、渐进性气道损伤和淋巴细胞减少(IvanAnguloetal.Science2013,342,866)。PI3Kδ抑制剂可以潜在地对用生物制剂利妥昔单抗(Rituxan)和贝利单抗(Benlysta)对B细胞相关疾病如类风湿性关节炎(RA)和全身性红斑狼疮(SLE)，以及原发性免疫缺陷(PID)的治疗进行补充。若干种PI3Kδ选择性抑制剂，如艾代拉里斯(idelalisib)(GS-1101)、IPI-145和AMG319已进入针对血液恶性肿瘤的临床，但极少抑制剂进入抗炎治疗的临床试验(Cushing,T.etal.JMedChem.2015,58,480)。2014年7月，FDA和EMA批准首创PI3Kδ抑制剂艾代拉里斯用以治疗不同类型的白血病；在惰性非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中确定了艾代拉里斯治疗复发性FL和复发性SLL的安全性和有效性。(“FDA批准Zydelig用于三类血液癌症”，食品药品管理局(FoodandDrugAdministration)，2014年7月23日)。然而，艾代拉里斯的美国标签有黑框警告，说明毒性(包括肝毒性)有可能是严重和致命的。用艾代拉里斯单一疗法治疗的患者中有18％且在联合试验中用艾代拉里斯治疗的患者中有11％发生致命性和/或严重肝毒性。ALT或AST的升高大于正常出现的ALT或AST的上限的5倍。肝毒性可能与艾代拉里斯及其代谢物GS-563117对CYP酶的抑制和诱导有关。(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206545Orig1s000ClinPharmR.pdf)。最近，据报道，小鼠p110δ失活预防多种癌症，包括非血液学实体瘤，并且调节性T细胞p110δ失活会释放CD8(+)细胞毒性T细胞并诱导肿瘤消退。因此，p110δ抑制剂可以破坏肿瘤诱导的免疫耐受性并且在肿瘤学中有潜在的广泛应用。(Ali,etal.,Nature:2014,510,407–411)。对于最佳的PI3Kδ抑制剂仍然存在未满足的需求。例如，可以提高PI3Kδ抑制剂的体内稳定性，从而克服CYP酶抑制或诱导倾向；理想的PI3Kδ抑制剂可能具有联合恶性肿瘤治疗与其他抗癌干预(如新兴免疫疗法)的潜力。本专利技术提供新型化合物，即特性显著改善的PI3K亚型抑制剂。
技术实现思路
本文描述了用于抑制PI3K亚型(如PI3Kδ)的化合物及其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。本文还提供：组合物，包括含有该组合物的药物组合物；以及使用和制备该化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗由PI3K亚型如PI3Kδ介导的疾病、病症或症状。一方面，本专利技术提供式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：X为N或CH；每个R1和R2独立地为H、F或SO2Me。R3为F或Cl。在式(A)的一个实施例中，其中X为N，R1和R2都为H，R3为7-F。该化合物为表1中的化合物(2)；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。在式(A)的另一个实施例中，其中X为C，R1为H，R2为2-SO2Me，R3为8-F，该化合物为表1中的化合物(7)，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。本专利技术还提供用式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物来治疗PI3K介导的症状或病症的方法。本专利技术进一步提供治疗炎性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮的方法。本专利技术还提供抑制癌细胞生长或增殖的方法，该方法包括使癌细胞与有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物接触。本专利技术还提供用于增加癌细胞对化疗的敏感性的方法，该方法包括将化疗剂和足以增加癌细胞对化疗剂的敏感性的式(A)的化合物或药学上可接受的盐、前药或溶剂化物给药至经受化疗的患者。本专利技术还提供包括式(A)的化合物或其药学上可接受的盐、或前药、或溶剂化物的制品。具体实施方式其目的和应该理解的是，R1和R2中的每个和每种变化可以与针对式(A)所描述的每个X和X的每种变化相组合，就好像单独描述每个和每种组合一样。PI3K抑制剂化合物本文提供起PI3K抑制剂作用的化合物。一方面，提供式(A)的化合物或药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：X为N或CH；每个R1和R2独立地为H、F或SO2Me。R3为F或Cl。在式(A)的一个实施例中，其中X为N，R1和R2都为H，R3为7-F。该化合物为表1中的化合物(2)；或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。在式(A)的另一个实施例中，其中X为C，R1为H，R2为2-SO2Me，R3为8-F，该化合物为表1中的化合物(7)，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。表1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选择性磷酸肌醇3‑激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该磷酸肌醇3‑激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物具有式(A)的结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.05 US 62/304,1481.一种选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，该磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物具有式(A)的结构：其中X选自N或CH；R1和R2中的每一个独立地选自H、F和SO2Me，并且每个R3独立地选自F和Cl。2.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R3独立地选自7-F、8-F和8-Cl。3.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为N，R1和R2中的每一个为H。4.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，且R1为SO2Me。5.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH并且R1为F。6.根据权利要求2所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，R1为H并且R2为H。7.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为N，R1和R2中的每一个为H，且R3为7-F。8.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，X为CH，R1为H，R2为2-SO2Me，并且R3为8-F。9.根据权利要求1所述的选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物，其特征在于，所述化合物在肝细胞中的稳定性为6至59T1/2(h)，并且其中相比已知的PI3Kδ抑制剂，所述化合物的药代动力学(PK)数据得以改善。10.一种选择性地抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的生长或增殖的方法，其包括：使激酶细胞与有效量的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，所述磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂化合物具有式(A)的结构：其中X选自N或CH；R1和R2中的每个独立地选自H、F和SO2Me，并且每个R3独立地选自F和Cl。...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝小林，
申请(专利权)人：郝小林，
类型：发明
国别省市：美国,US