作为磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1是任选被F、C3‑C6环烷基、C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基；X表示键或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1‑C3亚烷基；R2是H，OH，ONO，ONO2，C(O)OH，C(O)OC1‑C3烷基，CHO，CN，C1‑C3烷氧基，OC(O)H，OC(O)‑C1‑C3烷基，C(O)N(R6)OR7，OC1‑C3亚烷基‑C(O)OH，OC1‑C3亚烷基‑C(O)OC1‑C3烷基，OC1‑C3亚烷基‑C(O)N(R6)OR7，S(O0‑2)C1‑C3烷基，CR8＝N‑OR9，CR8＝N‑NR10R11，CR8＝NR12，或CR8＝N‑ONO2；R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基；C3‑C6环烷基，C2‑C6烯基，C2‑C6炔基；R4是任选被C3‑C6环烷基、C1‑C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1‑C6烷基；C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，C3‑C6环烷基；R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；R6是H或C1‑C3烷基；R7是H，C1‑C3烷基，C1‑C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1‑C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1‑C3烷基、F取代；R8是H，CH3或C2H5；R9：H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)‑C1‑C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1‑C3亚烷基‑C(O)OH、OC1‑C3亚烷基‑C(O)OC1‑C3烷基、OC1‑C3亚烷基‑C(O)N(R6)OR7、S(O0‑2)C1‑C3烷基取代的C1‑C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1‑C3、C1‑C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)‑C1‑C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1‑C3亚烷基‑C(O)OH、OC1‑C3亚烷基‑C(O)OC1‑C3烷基、OC1‑C3亚烷基‑C(O)N(R6)OR7、S(O0‑2)C1‑C3烷基取代的C1‑C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1‑C3烷基取代；R12是任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)‑C1‑C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1‑C3亚烷基‑C(O)OH、OC1‑C3亚烷基‑C(O)OC1‑C3烷基、OC1‑C3亚烷基‑C(O)N(R6)OR7、S(O0‑2)C1‑C3烷基取代的C1‑C3烷基；R13和R14各自独立地是H或任选被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5‑二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7‑二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代、或被任选被C1‑C3烷基取代的四唑基团取代的C1‑C6烷基；或任选被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18取代、或被杂芳基环取代的C1‑C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子与C1‑C4烷基直接结合；R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1‑C4烷基；R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1‑C4烷基；C3‑C6环烷基；以及它们在治疗或预防人类或非人类哺乳动物中通过抑制PDE‑5而缓解的疾病的方法中的用途。

2- phenyl -3,4- two hydrogen pyrrole [2,1-F][1,2,4] three azone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and their uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪酮衍生物及其用途
本专利技术涉及药用化合物，特别是可用于抑制环3',5'-单磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMPPDE)、并因此特别可用于抑制5型环3',5'-单磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMPPDE5)的化合物。本专利技术的化合物在多个治疗领域具有实用性，包括男性勃起功能障碍(MED)、阿尔茨海默氏病、肺动脉高压(PAH)、内皮功能障碍(ED)、良性前列腺增生(BPH)和下尿路症状(LUTS)、阴茎异常勃起、囊性纤维化、外周血管病、血管病症如雷诺氏病、系统性硬化症(SSc)、硬皮病、糖尿病，并特别是用于伤口愈合特别是慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡和糖尿病性神经病变。相关技术磷酸二酯酶(PDE)是催化环单磷酸腺苷(cAMP)和环单磷酸鸟苷(cGMP)水解并由此催化其降解并从而调节细胞内第二信使水平的酶。PDE的抑制导致内源性cAMP/cGMP的细胞内浓度增加。因此，PDE的抑制可以介导不同的细胞和器官水平下的多种生理机制。5型磷酸二酯酶(PDE5)水解对5'GMP特异性的环单磷酸鸟苷酸(cGMP)。选择性抑制PDE5作为一种相关方法已经得到验证，并且针对促进抑制PDE5活性的策略已被用作治疗工具，特别是在神经元和心血管疾患中。此外，PDE5抑制剂的引入使男性勃起功能障碍(MED)的治疗发生了根本性变革(DobhalT，KaurS，PrakashSharmaO，HariKumarSL，CriticalReviewinPharmaceuticalSciences(2012)1(3)：13-27)。市场上有几种PDE5抑制剂，并被特别表征为用于MED或肺高血压(PH)，特别是PAH(PapapetropoulosA，HobbsAJ，TopouzisS，BritishJournalofPharmacology(2015)172：1397–1414；MonicaFZ，MuradF，BianK，OABiochemistry(2014)Mar11；2(1)：3；BeedimaniRS，KalmathB，IntJPharmBioSci(2014)5(2)：530-539；WronskiS，CentEuropeanJUrol(2014)67：314-318；和其中引用的参考文献)。PDE5抑制剂的最突出实例是西地那非、他达拉非和伐地那非，它们已经在例如WO99/24433、WO01/60825、EP995’751和WO2011/075655等中描述。除了已知PDE5抑制剂的成功之外，仍需要其它并特别是更有效的PDE5抑制剂及其药物组合物以用于治疗性治疗或预防与cGMP平衡扰乱相关的疾病。而且，一般而言，对用于治疗性治疗或预防与cGMP平衡扰乱相关的疾病有益的化合物及其药物组合物仍然存在需要。
技术实现思路
我们意外发现，本专利技术的化合物是非常有效且选择性的PDE5抑制剂。此外，我们意外发现，本专利技术的化合物可以定制成为双药理NO释放型PDE5抑制剂，其被认为以大于加和的方式在其PDE5抑制之外还释放NO。这些双药理NO释放型PDE5抑制剂被认为对治疗糖尿病患者非常有益。此外，我们还意外发现，与已知的PDE5抑制剂例如西地那非相比，本专利技术的优选化合物甚至显示出明显更高的PDE5抑制活性。因此，本专利技术的新型吡咯并三嗪化合物可用于治疗和预防与cGMP平衡扰乱相关的疾病。由于本专利技术的化合物呈现出有效且选择性的PDE5抑制，cGMP水平升高，进而可产生有益的血管舒张、抗血管痉挛、抗血小板、抗中性粒细胞、利尿钠和利尿活性。此外，将本专利技术的化合物定制成双药理NO释放型PDE5抑制剂使得释放一氧化氮，用于以大于加和的方式激活可溶性鸟苷酸环化酶以及抑制PDE5。因此，本专利技术的化合物在发生cGMP平衡扰乱和/或认为抑制PDE5有益的各种治疗领域中具有实用性。一些优选的治疗领域是伤口愈合特别是慢性伤口愈合、糖尿病足、糖尿病足溃疡、腿部溃疡、雷诺氏病、男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、阿尔茨海默氏病、糖尿病、脱发、皮肤老化、血管老化、肺动脉高压和慢性心力衰竭。因此，第一方面，本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1是任选被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；X表示键或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3亚烷基；R2是H，OH，ONO，ONO2，C(O)OH，C(O)OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC(O)H，OC(O)-C1-C3烷基，C(O)N(R6)OR7，OC1-C3亚烷基-C(O)OH，OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基，OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7，S(O0-2)C1-C3烷基，CR8＝N-OR9，CR8＝N-NR10R11，CR8＝NR12，或CR8＝N-ONO2；R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；R6是H或C1-C3烷基；R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基、F取代；R8是H，CH3或C2H5；R9是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代；R12是任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R13和R14各自独立地是H或任选被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.16 EP 15194727.21.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1是任选被F、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；X表示键或任选被OH、ONO、ONO2取代的C1-C3亚烷基；R2是H，OH，ONO，ONO2，C(O)OH，C(O)OC1-C3烷基，CHO，CN，C1-C3烷氧基，OC(O)H，OC(O)-C1-C3烷基，C(O)N(R6)OR7，OC1-C3亚烷基-C(O)OH，OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基，OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7，S(O0-2)C1-C3烷基，CR8＝N-OR9，CR8＝N-NR10R11，CR8＝NR12，或CR8＝N-ONO2；R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基；R5是H，SO2NR13R14，NHSO2NR13R14；R6是H或C1-C3烷基；R7是H，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被苯基、苄基或杂环取代的C1-C3烷基，其中所述苯基、苄基或所述杂环独立地任选被C1-C3烷基、F取代；R8是H，CH3或C2H5；R9是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R10和R11各自独立地是H，任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和高哌嗪，其中所述杂环任选被C1-C3烷基取代；R12是任选被OH、ONO、ONO2、CN、COOH、COOC1-C3烷基、C1-C3烷氧基、OC(O)H、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)OC1-C3烷基、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、S(O0-2)C1-C3烷基取代的C1-C3烷基；R13和R14各自独立地是H或任选被F、OH、ONO、ONO2、COOH、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中优选所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代、或被任选被C1-C3烷基取代的四唑基团取代的C1-C6烷基；或任选被F取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮；R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2、NR17R18取代、或被杂芳基环取代的C1-C4烷基，其中所述杂芳基环的至少一个杂原子是氮，并且其中优选所述杂芳基环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯和咪唑，其中氮原子与C1-C4烷基直接结合；R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C3-C6环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1是C1-C3烷基。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是任选被F、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基取代的C1-C4烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4是任选被C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；C2-C4烯基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R13和R14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷和3,7-二氮杂双环[3,3,0]辛烷，其中所述杂环任选被R15取代；R15是任选被卤素、OH、ONO、ONO2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、COOR16、NR17R18、C＝NR19取代的C1-C4烷基；R16是H，或任选被F、OH、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R17和R18各自独立地是H或任选被ONO、ONO2取代的C1-C4烷基；R19是任选被F、ONO、ONO2取代的C1-C4烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中X-R2表示任选被OH、ONO、ONO2、CN、C(O)OH、C1-C2烷氧基、C(O)OC1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7、CHO、OC(O)H、OC1-C3亚烷基-C(O)OH、OC1-C3亚烷基-C(O)N(R6)OR7、OC(O)-C1-C3烷基、C(O)N(R6)OR7，CR8＝N-OR9取代的C1-C3亚烷基；C(O)OC1-C3烷基，CHO，C(O)N(R6)OR7，S(O0-2)C1-C3烷基，CR8＝N-OR9，CR8＝N-NR10R11，CR8＝NR12或CR8＝N-ONO2；其中优选所述R8是H或CH3，并再进一步优选其中所述R6是H或CH3。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述化合物选自：(E)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛肟(1a)；2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1b)；(2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)乙酸甲酯(1c)；2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(1d)；N-(苄氧基)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(1e)；2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(1f)；2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-羟基-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(1g)；2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)乙酸(1h)；2-((2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲氧基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺(1i)；2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1j)；6-(1,3-二羟基丙基)-2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1k)；5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1l)；2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛(1m)；2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-6-(羟甲基)-5-甲基-7-丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1n)；(E)-5-甲基-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛O-甲基肟(1o)；2-(5-((4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)磺酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·纳夫，H·特诺，
申请(专利权)人：托帕杜制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH