制备细胞毒性苯并二氮杂*衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备吲哚啉并苯并二氮杂

Preparation of cytotoxic benzo two aza derivatives

The invention relates to the preparation of indoline and benzo two nitrogen heterozygosity

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备细胞毒性苯并二氮杂*衍生物的方法相关申请的引用本申请根据35U.S.C.§119(e)规定要求2016年4月26日提交的美国临时申请号62/327,973和2015年7月21日提交的美国临时申请号62/195,023的提交日期的权益。每篇以上参考的申请的全部内容均通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂衍生物的新方法。专利技术背景已经显示，与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂衍生物相比，具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物在体内显示出高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见，例如WO2012/128868。先前公开的制备具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的部分还原。该部分还原步骤通常导致形成完全还原的副产物和未反应的原料，这需要繁琐的纯化步骤并导致低收率。因此，需要更加有效且适合大规模生产过程的改进的制备吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的方法。专利技术概述本专利技术提供了制备吲哚啉并苯并二氮杂二聚体化合物及其合成前体的各种方法。与先前公开的方法相比，本专利技术的方法可以在不需要繁琐的纯化步骤的情况下以更高的收率生成期望的二聚体化合物。这些方法更适合大规模生产过程。本专利技术提供了下文详细描述的第一至第四十四实施方案的方法。附图简述图1-19示出本专利技术的方法的示例性方案。专利技术详述现在将详细参考本专利技术的某些实施方案，其实例在所附的结构和式中示出。尽管将结合所列举的实施方案来描述本专利技术，但是将理解，它们并非旨在将本专利技术限制到那些实施方案。相反，本专利技术旨在涵盖可以包括在如由权利要求所限定的本专利技术的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到可用于实施本专利技术的与本文所述相似或等同的许多方法和材料。应该理解，除非明确否认或不适当，否则本文所述的任何实施方案都可以与本专利技术的一个或多个其他实施方案相组合。实施方案的组合不限于通过多个从属权利要求保护的那些特定组合。定义如本文所用，术语“细胞结合剂”或“CBA”是指可以优选以特异性方式结合细胞(例如，在细胞-表面配体上)或结合与细胞相关联或邻近的配体的化合物。在某些实施方案中，与细胞或细胞上或细胞附近的配体的结合是特异性的。CBA可以包括肽和非肽。如本文所用，“直链或支链烷基”是指具有1至20个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基)、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等等。优选地，该烷基具有1至10个碳原子。更优选地，该烷基具有1至4个碳原子。“直链或支链烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳双键)的2至20个碳原子的直链或支链单价烃基，其中该烯基基团包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。优选地，该烯基具有2至10个碳原子。更优选地，该烷基具有2至4个碳原子。“直链或支链炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即，碳-碳三键)的2至20个碳原子的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、己炔基等等。优选地，该炔基具有2至10个碳原子。更优选地，该炔基具有2至4个碳原子。术语“碳环”和“碳环基”是指具有3至12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和环作为单环或具有7至12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和环作为双环。具有7至12个原子的双环碳环可以例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，且具有9或10个环原子的双环碳环可以排列为双环[5,6]或[6,6]体系或桥联体系，诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。术语“环状烷基”和“环烷基”可以互换使用。它们是指单价饱和碳环基团。优选地，环状烷基为3至7元单环基团。更优选地，环状烷基为环己基。术语“环状烯基”是指在环结构中具有至少一个双键的碳环基团。术语“环状炔基”是指在环结构中具有至少一个三键的碳环基团。“芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的6至18个碳原子的单价芳族烃基。一些芳基基团在示例性结构中表示为“Ar”。芳基包括双环基团，其包含与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环。典型的芳基基团包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等衍生的基团。优选地，芳基为苯基基团。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclicring)”在本文中可互换使用，且是指3至18个环原子的饱和或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩下的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个下述取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系。杂环描述在Paquette,LeoA.；“PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry”(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950年至今)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和的，部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(2)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.21 US 62/195,023;2016.04.26 US 62/327,9731.一种制备式(2)的化合物或其盐的方法，所述方法包括通过使式(1)的化合物与醇保护试剂反应将醇保护基团引入到所述式(1)的化合物的伯醇中的一个上，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；且P1为所述醇保护基团。2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(1)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。3.如权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团为空间位阻的。4.如权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团为新戊酰基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、二苯基甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、5-二苯并环庚基、三苯甲基/三苯基甲基或三(4-叔丁基苯基)甲基。5.如权利要求4所述的方法，其中所述醇保护基团为甲氧基甲基、四氢吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、对甲氧基苄基、苄氧基甲基或2,2,2-三氯乙氧基羰基。6.如权利要求5所述的方法，其中所述醇保护基团为2,2,2-三氯乙氧基羰基。7.如权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团为甲硅烷基保护基团。8.如权利要求7所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。9.如权利要求8所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。10.如权利要求9所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团通过使所述式(1)的化合物与R3-Cl、R3-Br、R3-I或R3-OSO2CF3在碱存在下反应来引入，其中R3为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。12.如权利要求11所述的方法，其中所述碱为非亲核性碱。13.如权利要求12所述的方法，其中所述非亲核性碱为咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯或四甲基哌啶。14.如权利要求12所述的方法，其中所述非亲核性碱为咪唑。15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行。16.如权利要求15所述的方法，其中所述催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,1,3,3-四甲基胍或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中相对于所述式(1)的化合物，使用0.8-1.2、1-5、1-2、1-1.5或1-1.2摩尔当量的所述醇保护试剂。18.如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中相对于所述式(1)的化合物，使用多于2摩尔当量的所述非亲核性碱。19.一种制备式(3)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(2)的化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；且X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)。20.如权利要求19所述的方法，其中所述式(2)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。21.如权利要求19或20所述的方法，其中由X1表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。22.如权利要求21所述的方法，其中由X1表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯。23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述式(2)的化合物与磺化试剂在非亲核性碱存在下反应。24.如权利要求23所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。25.如权利要求24所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺或二异丙基乙胺。26.如权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述磺化试剂为甲磺酸酐或甲磺酰氯(MsCl)。27.如权利要求19或20所述的方法，其中所述方法包括使卤化试剂与所述式(2)的化合物反应，且所述卤化试剂为溴、氢溴酸、四溴化碳、三溴化磷、溴化钾、氢碘酸、碘、四碘化碳、三碘化磷、碘化钠或碘化钾。28.一种制备式(4)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(3)的化合物与式(a)的单体化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。29.如权利要求28所述的方法，其中所述式(3)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述式(3)的化合物与所述式(a)的单体化合物在碱存在下反应。31.如权利要求30所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。32.一种制备式(5)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(4)的化合物与亚胺还原剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。33.如权利要求32所述的方法，其中所述式(4)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。34.如权利要求32或33所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为氢化物还原试剂。35.如权利要求32或33所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢气、甲酸铵、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)。36.如权利要求35所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。37.一种制备式(6)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(5)的化合物与醇脱保护试剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。38.如权利要求37所述的方法，其中所述式(5)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸(p-TsOH)、甲酸、高碘酸。40.如权利要求39所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为盐酸或四-正丁基氟化铵。41.一种制备式(7)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(6)的伯醇化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I、磺酸酯)。42.如权利要求41所述的方法，其中所述式(6)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。43.如权利要求41或42所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。44.如权利要求43所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯。45.如权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述式(6)的化合物与所述磺化试剂在非亲核性碱存在下反应。46.如权利要求45所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。47.如权利要求45所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺或二异丙基乙胺。48.如权利要求41-47中任一项所述的方法，其中所述磺化试剂为甲磺酸酐或甲磺酰氯(MsCl)。49.如权利要求41或42所述的方法，其中所述方法包括使所述式(6)的化合物与卤化试剂反应，其中所述卤化试剂为溴、氢溴酸、四溴化碳、三溴化磷、溴化钾、氢碘酸、碘、四碘化碳、三碘化磷、碘化钠或碘化钾。50.一种制备式(7”)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(5”)的化合物与醇脱保护试剂和卤化试剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1’为酸不稳定的醇保护基团；X2’为-Br或-I；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。51.如权利要求50所述的方法，其中所述式(5”)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。52.如权利要求51所述的方法，其中所述式(7”’)的化合物由以下的式表示：且所述方法包括使所述式(5”)的化合物与醇脱保护试剂和溴化试剂反应。53.如权利要求50、51或52所述的方法，其中所述酸不稳定的醇保护基团为乙酸根、烯丙基、甲氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、5-二苯并环庚基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、三苯甲基/三苯基甲基或三(4-叔丁基苯基)甲基。54.如权利要求53所述的方法，其中所述酸不稳定的醇保护基团为甲硅烷基保护基团。55.如权利要求54所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。56.如权利要求54所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。57.如权利要求54所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。58.如权利要求50-57中任一项所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲酸、高碘酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸(p-TsOH)。59.如权利要求58所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为乙酸。60.如权利要求50-59中任一项所述的方法，其中所述溴化试剂为HBr。61.如权利要求50-57中任一项所述的方法，其中使所述式(5”)的化合物与乙酸和HBr的混合物反应。62.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(7)的化合物与式(b)的单体化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)。63.如权利要求62所述的方法，其中所述式(7)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。64.如权利要求62或63所述的方法，其中使所述式(7)的化合物与所述式(b)的单体化合物在碱存在下反应。65.如权利要求64所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。66.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将醇保护基团引入到式(1)的化合物的伯醇中的一个上，以形成式(2)的化合物，(2)使所述式(2)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应以形成式(3)的化合物，(3)使所述式(3)的化合物与式(a)的单体化合物反应，以形成式(4)的化合物，(4)使所述式(4)的化合物与亚胺还原剂反应以形成式(5)的化合物，(5)使所述式(5)的化合物与醇脱保护试剂反应以形成式(6)的化合物，(6)使所述式(6)的化合物与第二卤化试剂、第二磺化试剂或第二酯化试剂反应以形成式(7)的化合物，和(7)使所述式(7)的化合物与式(b)的单体化合物反应，以形成所述式(I’)的化合物；其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；P1为醇保护基团；且X1和X2各自独立地为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1和X2各自独立地为-Br、-I或磺酸酯)。67.一种形成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将醇保护基团引入到式(1)的化合物的伯醇中的一个上，以形成式(2”)的化合物，(2)使所述式(2”)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应以形成式(3”)的化合物，(3)使所述式(3”)的化合物与式(a)的单体化合物反应，以形成式(4”)的化合物，(4)使所述式(4”)的化合物与亚胺还原剂反应以形成式(5”)的化合物，(5)使所述式(5”)的化合物与醇脱保护试剂和卤化试剂反应以形成式(7”)的化合物，(6)使所述式(7”)的化合物与式(b)的单体化合物反应，以形成所述式(I’)的化合物；其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；P1’为酸不稳定的醇保护基团；X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，-Br、-I、磺酸酯)；且X2’为-Br或-I。68.一种制备式(8)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(3’)的化合物与式(b)的单体化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I和磺酸酯；R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。69.如权利要求68所述的方法，其中使所述式(8)的化合物与所述式(b)的单体化合物在碱存在下反应。70.如权利要求69所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。71.一种制备式(9)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(8)的化合物与醇脱保护试剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。72.如权利要求71所述的方法，其中所述式(8)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。73.如权利要求71或72所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲酸、高碘酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸(p-TsOH)。74.如权利要求73所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为盐酸或四-正丁基氟化铵。75.一种制备式(10)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(9)的化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)。76.如权利要求75所述的方法，其中所述式(9)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。77.如权利要求75或76所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。78.如权利要求77所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯。79.如权利要求75-78中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述式(6)的化合物与所述磺化试剂在非亲核性碱存在下反应。80.如权利要求79所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。81.如权利要求79所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺或二异丙基乙胺。82.如权利要求75-81中任一项所述的方法，其中所述磺化试剂为甲磺酸酐或甲磺酰氯。83.如权利要求75或76所述的方法，其中所述方法包括使所述式(6)的化合物与卤化试剂反应且所述卤化试剂为溴、氢溴酸、四溴化碳、三溴化磷、溴化钾、氢碘酸、碘、四碘化碳、三碘化磷、碘化钠或碘化钾。84.一种制备式(18)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(10)的化合物与式(d)的单体化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n'-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)；且P3为H或P2；且P2为胺保护基团。85.如权利要求84所述的方法，其中P3为H且使所述(10)的化合物与所述(d)的单体化合物反应以形成(I')的化合物：86.如权利要求84所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c)表示：且所述式(18)的化合物由式(11)表示，87.如权利要求84-86所述的方法，其中所述式(10)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。88.如权利要求84-87所述的方法，其中使所述式(10)的化合物与所述式(d)的单体化合物在碱存在下反应。89.如权利要求88所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。90.如权利要求84-89中任一项所述的方法，其中所述胺保护基团为2-三甲基甲硅烷基乙基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙基、三异丙基甲硅烷氧基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基或2,2,2,2-三氯乙氧基羰基。91.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(11)的化合物与胺脱保护试剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；且P2为胺保护基团。92.如权利要求91所述的方法，其中所述式(11)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。93.如权利要求92所述的方法，其中所述胺脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、乙酸、氟化氢吡啶、氟化铯、哌啶、吗啉或三氟乙酸。94.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将醇保护基团引入到式(1)的化合物的伯醇中的一个上，以形成式(2)的化合物，(2)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与所述式(2)的化合物反应以形成式(3)的化合物，(3)使所述式(3)的化合物与式(b)的单体化合物反应，以形成式(8)的化合物，(4)使所述式(8)的化合物与醇脱保护试剂反应以形成式(9)的化合物，(5)使第二卤化试剂、第二磺化试剂或第二酯化试剂与所述式(9)的化合物反应以形成式(10)的化合物，(6)使所述式(10)的化合物与式(d)的单体化合物反应，以形成式(18)的化合物，(7)当P3为胺保护基团时；使所述式(18)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(I’)的化合物，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素；P3为H或胺保护基团；P1为醇保护基团；且X1和X2各自独立地为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，-Br、-I、磺酸酯)。95.如权利要求94所述的方法，其中P3为H且使所述(10)的化合物与所述(d)的单体化合物反应以形成(I')的化合物。96.如权利要求94所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c)表示：且所述式(18)的化合物由式(11)表示，其中：P2为胺保护基团。97.一种制备式(12)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(1)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；且X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)。98.如权利要求97所述的方法，其中所述式(1)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。99.如权利要求97或98所述的方法，其中X1为-Br或-I。100.如权利要求97-99中任一项所述的方法，其中使所述卤化试剂与所述式(1)的化合物的伯醇在醇活化剂存在下反应。101.如权利要求100所述的方法，其中所述醇活化剂为亚硫酰氯。102.如权利要求97-101中任一项所述的方法，其中所述卤化试剂为溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钾或碘化钠。103.一种制备式(10’)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(12)的化合物与式(b)的单体化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯；，或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且，R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。104.如权利要求103所述的方法，其中所述式(12)的化合物由选自以下的式表示：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。105.如权利要求103或104所述的方法，其中使所述式(12)的化合物与所述式(b)的单体化合物在碱存在下反应。106.如权利要求105所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。107.如权利要求103-106中任一项所述的方法，其中使用相对于所述式(b)的单体化合物的过量摩尔当量的所述式(12)的化合物。108.一种制备式(7’)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(10’)的化合物或其盐与亚胺还原剂反应，其中：X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。109.如权利要求108所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为氢化物还原试剂。110.如权利要求108所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢气、甲酸铵、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)。111.如权利要求110所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。112.如权利要求108-111中任一项所述的方法，其中X1为甲磺酸酯。113.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1)的化合物反应，以形成式(12)的化合物，(2)使所述式(12)的化合物与式(b)的单体化合物反应，以形成式(10’)的化合物，(3)使所述式(10’)的化合物与式(d)的单体化合物反应，以形成式(18)的化合物，和(4)当P3为胺保护基团时，使所述式(18)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(I’)的化合物，其中：X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；P3为H或胺保护基团；L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。114.如权利要求113所述的方法，其中P3为H且使所述(10’)的化合物与所述(d)的单体化合物反应以形成(I’)的化合物。115.如权利要求113所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c)表示：且所述式(18)的化合物由式(11)表示，其中P2为胺保护基团。116.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1)的化合物反应，以形成式(12)的化合物，(2)使所述式(12)的化合物与式(b)的单体化合物反应，以形成式(10’)的化合物，(3)使化合物(10’)与亚胺还原试剂反应以形成化合物(7’)，(4)使所述式(7’)的化合物与式(a)的单体化合物反应，以形成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。117.如权利要求116所述的方法，其中X1为甲磺酸酯。118.一种制备式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1)的化合物反应，以形成式(12)的化合物，(2)使所述式(12)的化合物与式(d)的单体化合物反应，以形成式(7-1)的化合物，(3)使所述式(7-1)的化合物与式(b)的单体化合物反应，以形成式(18)的化合物，和(4)当P3为胺保护基团时，使所述式(18d)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成式(Id’)的化合物，其中：X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；P3为H或胺保护基团；L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中只有一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；R1、R2、R3和R4各自独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3-H，-OSO3H，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’和-OCONR’R”组成的组；且R6为-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2或卤素。119.如权利要求118所述的方法，其中P3为H且使所述(10’)的化合物与所述(d)的单体化合物反应以形成(I')的化合物。120.如权利要求118所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c)表示：且所述式(18)的化合物由式(11)表示，其中P2为胺保护基团。121.如权利要求118-120中任一项所述的方法，其中X1为甲磺酸酯。122.一种制备式(13)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使氯化试剂与式(2)的化合物反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中零或一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n’为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；且X3为-Cl。123.如权利要求122所述的方法，其中所述式(2)的化合物选自由以下组成的组：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。124.如权利要求122或123所述的方法，其中所述醇保护基团为甲硅烷基保护基团。125.如权利要求124所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。126.如权利要求125所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。127.如权利要求126所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。128.如权利要求122-127中任一项所述的方法，其中所述氯化试剂选自由四氯化碳、甲磺酰氯、硫酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、氧氯化磷(V)、五氯化磷和三氯化磷组成的组。129.如权利要求128所述的方法，其中所述氯化试剂为甲磺酰氯。130.如权利要求122-129中任一项所述的方法，其中使所述氯化试剂与式(2)的化合物在非亲核性碱存在下反应。131.如权利要求130所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。132.如权利要求131所述的方法，其中所述非亲核性碱为吡啶。133.如权利要求122-132中任一项所述的方法，其中使所述氯化试剂与式(2)的化合物在极性非质子溶剂中反应。134.如权利要求133所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。135.一种制备式(14)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使式(13)的化合物与醇脱保护试剂反应，其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地为-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n’-Rc，卤素，胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，-SOR’，-SO2R’，-SO3M，-OSO3M，-SO2NR’R”，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”或能够将细胞毒性化合物共价连接到细胞结合剂(CBA)的具有与其键合的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中零或一个是具有与其键合的所述反应性基团的所述连接基团；M为-H或阳离子；R在每次出现时独立地选自由-H，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环，或含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环组成的组；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-N(R)2，-COR，具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n’-Rc，和具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环；Rc为-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷基，或具有与其键合的反应性基团的连接基团；n'为1至24的整数；G选自-CH-或-N-；P1为醇保护基团；且X3为-Cl。136.如权利要求135所述的方法，其中所述式(13)的化合物选自由以下组成的组：其中R100为(C1-C3)烷氧基；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基(例如，4-硝基吡啶基)。137.如权利要求135或136所述的方法，其中所述醇保护基团为甲硅烷基保护基团。138.如权利要求137所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。139.如权利要求138所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。140.如权利要求139所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。141.如权利要求135-140中任一项所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸(p-TsOH)、甲酸、高碘酸。142.如权利要求141所述的方法，其中所述醇脱保护剂为氟化氢吡啶。143.一种制...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·格莱德，M·施祖卡，M·L·米勒，R·A·西尔瓦，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US