一种利格列汀晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种利格列汀晶型及其制备方法，本发明专利技术的利格列汀晶型，其热稳定性优秀，并且可以以单一晶型重复制备，因此在保证一定品质的情况下可进行大规模生产，可有效地使用于糖尿病治疗用药物组合物。

A type of leglipine crystal and its preparation method

The invention provides a type of leglitine crystal and a preparation method. The present invention has excellent thermal stability and can be repeated in a single crystal type. Therefore, it can be produced in a large scale in the condition of ensuring a certain quality, and can be effectively used in the medicine composition for the treatment of diabetes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种利格列汀晶型及其制备方法
本专利技术涉及利格列汀的新晶型及其制备方法，以及包含所述成分作为活性成分的糖尿病治疗用药物组合物。
技术介绍
利格列汀(8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)作为糖尿病治疗的原料正在被有效地使用。利格列汀作为2型糖尿病治疗剂，2011年获得美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration)认可，目前在全世界以商品名利格列汀TM(tradjenta)销售。糖尿病根据其机理分为两种类型：有β细胞被破坏并且胰岛素完全不分泌的1型糖尿病和由于胰岛素抗性而降低胰岛素作用使胰岛素不能充分分泌的2型糖尿病。目前，大多数(大约95％)糖尿病患者属于2型糖尿病。对于2型糖尿病，通常采用饮食疗法、运动疗法和药物治疗，药物治疗包括使用胰岛素和降血糖药。最近，用于2型糖尿病的降血糖药中，二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4inhibitor)引起了人们极大的关注，它起到提高糖尿病病因之一GLP-1的血液中的浓度从而促进胰岛素分泌的作用。利格列汀是最近被开发的DPP-4抑制剂，主要通过胆汁和胃肠道排泄，而现有DPP-4抑制剂的主要排泄途径为肾脏，因此与现有DPP-4抑制剂相反，其优点是可以对肾脏功能和肝脏功能低下的患者以单剂量施用。国际公开专利第WO2007/128721号公开了可根据周围环境温度获得的利格列汀的无水多晶型物A和无水多晶型物B，这两种多晶型物在25℃±15℃下相互转化，在室温下以两种多晶型物的混合物存在。根据第WO2007/128721号，通过加热到40℃或更高的高温可以获得纯多晶型物A，当冷却到10℃或更低时可以获得纯多晶型物B。此外，上述专利公开了其他形式的多晶型物C、D和E，但没有提及这些多晶型物的物理化学性质，而且为了获得这些多晶型物，需要在70℃的高温下对晶体进行干燥，或在150℃下对晶体进行熔化，因此它不适用于实际的生产工艺。国际公开专利第WO2013/074817号公开了利格列汀的多晶型物Ⅰ至XXIII，以及其X射线衍射(XRD)光谱，但没有提及每种多晶型物的物理化学性质。国际公开专利第WO2013/128379号公开了利格列汀的多晶型物Ⅰ及II，及其XRD资料。但申请的多晶型物Ⅰ显示与第WO2013/074817号公开的多晶型XXII具有相似的晶型。国际公开专利第WO2013/171756号公开了一种制备无定形利格列汀的方法，包括将其溶液喷雾干燥以回收无定形形态的方法。国际公开专利第WO2014/083554号公开了一种制备无定形形态的方法，该方法包括使碱和水与含有利格列汀的酸加成盐的反应混合物接触的步骤。然而，尽管通过上述专利介绍了各种新的晶型，但是对于这些材料没有提出其特殊的物理化学优势，并且尚未解决在室温下的利格列汀晶体多晶型之间的转化。这种利格列汀在室温下的晶体多晶型之间的转化，不仅在制备和储存一定品质的原料药物时会引起许多问题，而且在制备成品药物的配制工艺中也会引起许多问题。在配制工艺中，可能有对含有原料药物的混合物进行搅拌、干燥、粉碎的过程，由于在这个过程中产生的热量，可能会产生多晶型物发生转变或多晶型物之间的比例发生改变的问题。此外，难以确保制备的药物制剂在室温下储存期间仍维持一定的多晶型物或保持多晶型物之间的一定比例。因此，需要具有改进的物理化学性质的新型利格列汀晶型，即可以在室温下以纯多晶型物制备和储存，并且可以在配制工艺中保持纯多晶型物状态。
技术实现思路
综上所述，本专利技术的目的是提供一种利格列汀新晶型及其制备方法，所述新型利格列汀新晶型不仅热稳定性优秀，并且可以以单一晶型重复制备以及适用于大规模生产。本专利技术的另一个目的是提供在所述利格列汀晶型制备方法中使用的利格列汀4-羟基苯甲酸盐及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供包含所述利格列汀晶型作为活性成分的糖尿病治疗用药物组合物。根据所述目的，本专利技术提供一种利格列汀晶型，它包含由下述化学式1表示的利格列汀在X射线衍射(XRD)光谱中的5.6、9.8、11.2、11.8、13.1、14.4、14.9、16.1、16.4、18.4、18.8、19.9、20.2、20.7、22.0的衍射角度(2θ±0.2°)的衍射峰。[化学式1]根据本专利技术的另一个目的，提供一种利格列汀晶型的制备方法，包括(1)将由下述化学式2表示的利格列汀4-羟基苯甲酸盐加入到水或有机溶剂中，并添加碱后进行搅拌的步骤；及(2)将所述步骤(1)的反应物进行过滤，用水和有机溶剂洗涤所述被过滤的晶体，并进行干燥的步骤。[化学式2]根据本专利技术的另一个目的，提供一种用于制备利格列汀晶型的中间体，即由下述化学式2表示的利格列汀4-羟基苯甲酸盐(linagliptin4-hydroxybenzoicacidsalt)。[化学式2]根据本专利技术的另一个目的，提供一种利格列汀4-羟基苯甲酸盐的制备方法，包括(i)将由下述化学式1表示的利格列汀和由下述化学式3表示的4-羟基苯甲酸在溶剂中反应的步骤；及(ⅱ)从所述步骤(i)获得的溶液中获得晶体的步骤。[化学式1][化学式3]根据本专利技术的另一个目的，提供包含所述利格列汀晶型作为活性成分的糖尿病治疗用药物组合物。专利技术的效果：本专利技术的利格列汀新晶型，其热稳定性优秀，并且可以以单一晶型重复制备，因此在保证一定品质的情况下可进行大规模生产，可有效地使用于糖尿病治疗用药物组合物。附图说明图1是显示实施例2中制备的利格列汀晶型的X射线衍射光谱结果的图谱；图2是显示实施例2中制备的利格列汀晶型的示差扫描量热法(DSC)结果的图谱。具体实施方式下面将对本专利技术进行详细说明。本专利技术提供一种利格列汀晶型，它包含由下述化学式1表示的利格列汀(linagliptin)在X射线衍射(XRD)光谱中的5.6、9.8、11.2、11.8、13.1、14.4、14.9、16.1、16.4、18.4、18.8、19.9、20.2、20.7、22.0的衍射角度(2θ±0.2°)的衍射峰。[化学式1]所述利格列汀晶型的特征在于，在用Cu-Ka光源照射的X-射线粉末衍射光谱中出现特征性2θ(2theta)衍射角度的衍射峰。具体而言，在使用X-射线粉末衍射分析法分析中，本专利技术中的利格列汀晶型在5.6、9.8、11.2，11.8、13.1、14.4、14.9、16.1、16.4、18.4、18.8、19.9、20.2、20.7、22.0、23.6、24.3、25.1、26.4、27.2、29.9、30.9、31.8、33.2和34.3的衍射角度(2θ±0.2°)出现特征性的衍射峰(见图1)。此外，所述利格列汀晶型的特征在于，在示差扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry，DSC)中，在约173℃和206℃显示两个吸热峰(见图2)。另外，本专利技术提供所述利格列汀晶型的制备方法。所述利格列汀晶型如下述反应式1所示，可通过在水或有机溶剂中，将由所述化学式2表示的利格列汀4-羟基苯甲酸盐在碱存在下进行反应来制备。[反应式1]具体而言，所述利格列汀晶型的制备方法包括(1)将所述利格列汀4-羟基苯甲酸盐加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利格列汀晶型，它包含由下述化学式1表示的利格列汀在X射线衍射(XRD)光谱中的5.6、9.8、11.2、11.8、13.1、14.4、14.9、16.1、16.4、18.4、18.8、19.9、20.2、20.7、22.0的衍射角度(2θ±0.2°)的衍射峰；[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.17 KR 10-2015-01317491.一种利格列汀晶型，它包含由下述化学式1表示的利格列汀在X射线衍射(XRD)光谱中的5.6、9.8、11.2、11.8、13.1、14.4、14.9、16.1、16.4、18.4、18.8、19.9、20.2、20.7、22.0的衍射角度(2θ±0.2°)的衍射峰；[化学式1]2.根据权利请求第1项所述的利格列汀晶型，其特征在于，进一步包括选自23.6、24.3、25.1、26.4、27.2、29.9、30.9、31.8、33.2和34.3±0.2°组合的群中的衍射角度的衍射峰。3.根据权利请求第1项或第2项所述的利格列汀晶型，其特征在于，在示差扫描量热法(DSC)分析中，在173℃和206℃显示吸热峰。4.一种利格列汀晶型的制备方法，包括(1)将由下述化学式2表示的利格列汀4-羟基苯甲酸盐加入到水或有机溶剂中，并添加碱后进行搅拌的步骤；及(2)将...

【专利技术属性】
技术研发人员：文智妍，金柚琳，朱埈皡，李在宪，张永佶，
申请(专利权)人：韩美精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR