治疗性化合物及合成制造技术

本发明专利技术提供式1的化合物：

Therapeutic compounds and synthesis

The invention provides a compound of 1:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性化合物及合成相关申请本专利申请主张下列的权益：美国临时专利申请序列号62/214,727(申请于2015年9月4日)和美国临时专利申请序列号62/214,734(申请于2015年9月4日)，其中的每一者全文以引用方式并入。
本专利技术提供新的药学上活性化合物，其可用于治疗动物、哺乳动物和人的病症和障碍。
技术介绍
具有药学活性的新的化合物可用于治疗先前不可治疗的病症、用于与熟知药物化合物可达成者相比更好地治疗病症、以及用于治疗先前以熟知药物化合物可治疗的病症，但是它们现在不再可有效地治疗的病症。
技术实现思路
本专利技术提供一种式1的化合物：4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯，或药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式1为(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯。在某些实施方案中，本专利技术包括一种含有式1的化合物和/或其衍生物的药物组合物。在一个实施方案中，本专利技术包括一种包含式1的化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供一种用于治疗患有病症、疾病或障碍的受试者(人或动物)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式1的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，施用该化合物以实现局部递送至该受试者。在另一实施方案中，施用该化合物以实现全身递送至该受试者。在又一实施方案中，式1的化合物和/或其衍生物用作药物、或用于制备药物。在一些实施方案中，该病症或障碍为疼痛。在其他实施方案中，该方法包括制备式1的化合物。在一个此类实施方案中，制备式1的化合物的方法包括使式2的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-(特戊酰氧基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与酸反应。在某些实施方案中，酸为三氟乙酸。在一些实施方案中，式1的化合物为手性分离的。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式2的化合物。在实施方案中，制备式2的化合物的方法包括使式3的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-羟基-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与二甲基氨基吡啶(DMAP)反应。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式3的化合物。在实施方案中，制备式3的化合物的方法包括使式4的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(3,3,3三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与叔丁基二苯基氯硅烷反应。在一些实施方案中，该反应还包含吡啶。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式4的化合物。在实施方案中，制备式4的化合物的方法包括使式5.b的化合物：(2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与3,3,3-三氟丙酸反应。在一些实施方案中，该反应还包含N-N-二异丙基乙基胺。在某些实施方案中，该反应还包含(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，该方法包括手性分离式6的化合物：rac-(2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯。在其他实施方案中，该方法包括制备式6的化合物。在一个此类实施方案中，制备式6的化合物的方法包括使式7的化合物：rac-(2R,3S,6S,7aS)-叔丁基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与氢反应。该反应可在催化剂存在下执行。在优选实施方案中，该催化剂包括钯。例如，该催化剂可为碳载钯。在其他实施方案中，该方法包括制备式7的化合物。在一个此类实施方案中，制备式7的化合物的方法包括使式8的化合物：rac-(2R,3R,6S,7aS)-4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶与二碳酸二(叔丁基)酯(Boc2O)反应以加上叔丁氧羰基(Boc)保护基。在优选实施方案中，该反应还包含三乙基胺(Et3N)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式8的化合物。在一个此类实施方案中，制备式8的化合物的方法包括使式9的化合物：(2R,3R,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与碘代三甲基硅烷反应。在其他实施方案中，该方法还包括制备式9的化合物。在一个此类实施方案中，制备式9的化合物的方法包括使式10的化合物：(2R,3S,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与TBDPS反应。在优选实施方案中，该反应还包含咪唑。在其他实施方案中，该方法还包括制备式10的化合物。在一个此类实施方案中，制备式10的化合物的方法包括使式11的化合物：(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与苯甲醛反应。在优选实施方案中，该反应还包含三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式11的化合物。在一个此类实施方案中，制备式11的化合物的方法包括使式11.a的化合物：(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-(氨基甲基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯在溶剂中环化。该溶剂可为乙醇(EtOH)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式11.a的化合物。在一个此类实施方案中，制备式11.a的化合物的方法包括使式12的化合物：(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-氰基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与氢反应。该反应可在催化剂存在下执行。在一个实施方案中，该催化剂包括镍。例如，该催化剂可为雷尼镍。在其他实施方案中，该方法还包括制备式12的化合物。在一个此类实施方案中，制备式12的化合物的方法包括使式13的化合物：(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-((甲基磺酰基)氧基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与氰化钾反应。在其他实施方案中，该反应还包含18-冠-6(1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式13的化合物。在一个此类实施方案中，制备式13的化合物的方法包括使式14的化合物：(1R,2R,4S,5S,7r)-乙基7-羟基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与甲磺酰氯反应。在优选实施方案中，该反应还包含三乙基胺(ET3N)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式14的化合物。在一个此类实施方案中，制备式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.04 US 62/214727;2015.09.04 US 62/2147341.一种式1的化合物：或者其立体异构体、药学上可接受的盐或混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中式1为：3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求2所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。4.一种用于治疗患有病症、疾病或障碍的受试者(人或动物)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求2所述的化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中施用所述化合物以实现局部递送至所述受试者。6.根据权利要求4所述的方法，其中施用所述化合物以实现全身递送至所述受试者。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述病症或障碍为疼痛。8.一种制备式1的化合物：的方法，所述方法包括使式2的化合物：与酸反应。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。10.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括通过使式3的化合物：与二甲基氨基吡啶(DMAP)反应来制备式2的化合物。11.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括通过使式4的化合物：与叔丁基二苯基氯硅烷反应来制备式3的化合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应还包含吡啶。13.根据权利要求11所述的方法，所述方法还包括通过使式5.b的化合物：与3,3,3-三氟丙酸反应来制备式4的化合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述反应还包含N-N-二异丙基乙基胺。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应还包含(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)三乙酰氧基硼氢化钠。16.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括通过手性分离式6的化合物：来制备式5.b的化合物。17.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括通过使式7的化合物：与氢在催化剂存在下反应来制备式6的化合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述催化剂包括钯。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述催化剂为碳载钯。20.根据权利要求17所述的方法，所述方法还包括通过使式8的化合物：与Boc2O反应来制备式7的化合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述反应还包含三乙基胺(Et3N)。22.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括通过使式9的化合物：与碘代三甲基硅烷反应来制备式8的化合物。23.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：BLD德科特，JC鲁斯彻尔，MCF蒙尼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE