The present invention provides a compound with a lower form:
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性化合物和其使用方法优先权申请本申请要2016年8月25日提交的PCT申请号PCT/CN2016/096659的优先权;本申请还要求2016年2月23日提交的临时申请号62/298,817以及2015年9月28日提交的临时申请号62/233,863的优先权。以上引用的申请的全部内容以引用的方式并入本文。本专利技术涉及适用于哺乳动物中的疗法的有机化合物,且具体地说涉及适用于治疗钠通道介导的疾病或病状(诸如疼痛)以及与钠通道的调节相关的其他疾病和病状的钠通道(例如,NaV1.7)抑制剂。电压门控钠通道为引发神经、肌肉和其他电可兴奋细胞中的动作电位的跨膜蛋白,且为正常感觉、情绪、思维和运动的必要组成部分(Catterall,W.A.,Nature(2001),第409卷,第988-990页)。这些通道由与辅助β亚基相关联的高度加工的α亚基组成。成孔α亚基足以用于通道功能,但通道门控的动力学和电压依赖性部分地通过β亚基调节(Goldin等人,Neuron(2000),第28卷,第365-368页)。电生理学记录、生物化学纯化和分子克隆已鉴定了十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu,F.H.,等人,Sci.STKE(2004),253;以及Yu,F.H.,等人,Neurosci.(2003),20:7577-85)。钠通道蛋白质家族已进行广泛研究且显示参与多种重要身体机能。在此领域的研究已鉴别了α亚基的产生通道功能和活性的重大变化的变体,所述重大变化可最终导致重大病理生理学病状。此蛋白质家族的成员表示为NaV1.1至NaV1.9。NaV1.7为由基因SCN9A编 ...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.28 US 62/233,863;2016.02.23 US 62/298,817;1.一种式(I)化合物:或其盐;其中,各RAA独立地选自由以下各项组成的组:F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2,其中RAA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基;RA1为选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;RA2为选自由以下各项组成的组:任选地被一个或多个选自氧代(=O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基;XRA为选自由以下各项组成的组:不存在、-C(=O)-和C1-4亚烷基;其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基;R1a为H或C1-4烷基;R1b为H或C1-4烷基;R2为选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R6为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R7为选自由以下各项组成的组:C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(=NCN)N(Rc)2;或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基;其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;各Rc独立地选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;并且n为0、1、2、3、4、5或6。2.一种式(Ix)化合物:或其盐;其中,各RAA独立地选自由以下各项组成的组:F、Cl、Br、I、-CN、-C(=O)ORA1、-SO2RA1、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2,其中RAA的所述3-15元碳环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4(卤代)烷氧基和-C(O)N(Rc)2;RA1为选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;RA2为选自由以下各项组成的组:任选地被一个或多个选自氧代(=O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基;XRA为选自由以下各项组成的组:不存在、-C(=O)-和C1-4亚烷基;其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基;环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基,所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代;R1b为H或C1-4烷基;R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R6为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R7为选自由以下各项组成的组:C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(=NCN)N(Rc)2;或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基;其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;各Rc独立地选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;并且n为0、1、2、3、4、5或6。3.一种式(II)化合物:或其盐;其中,R1a为H或C1-4烷基;或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基,所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代;R1b为H或C1-4烷基;R2为选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基,所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代;R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R6为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R7为选自由以下各项组成的组:C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(=NCN)N(Rc)2;或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基;其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;各Rc独立地选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;R8为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R9为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基),其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)任选地被一个或多个卤代取代。4.如权利要求1所述的式(I)化合物:或其盐;其中,各RAA独立地选自由以下各项组成的组:F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2,其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基;RA1为选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;RA2为选自由以下各项组成的组:任选地被一个或多个选自氧代(=O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基;XRA为选自由以下各项组成的组:不存在、-C(=O)-和C1-4亚烷基;其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基;R1a为H或C1-4烷基;R1b为H或C1-4烷基;R2为选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R6为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R7为选自由以下各项组成的组:C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(=NCN)N(Rc)2;或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基;其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;各Rc独立地选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;并且n为0、1、2、3、4、5或6。5.如权利要求2所述的式(Ix)化合物:或其盐;其中,各RAA独立地选自由以下各项组成的组:F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2,其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代:F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基和C1-4(卤代)烷氧基;RA1为选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;RA2为选自由以下各项组成的组:任选地被一个或多个选自氧代(=O)、氟、羟基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基取代的C1-8烷基;XRA为选自由以下各项组成的组:不存在、-C(=O)-和C1-4亚烷基;其中XRA的任一C1-4亚烷基任选地被1至3个选自由以下各项组成的组的取代基取代:C1-4烷基、C1-4卤代烷基和任选地被1至5个选自以下的取代基取代的苯基:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;环“A”为5-12元杂芳基或3-15元杂环基;环B为5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基,所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代;R1b为H或C1-4烷基;R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R6为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R7为选自由以下各项组成的组:C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(=NCN)N(Rc)2;或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基;其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;各Rc独立地选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;并且n为0、1、2、3、4、5或6。6.如权利要求3所述的式(II)化合物:或其盐;其中,R1a为H或C1-4烷基;或R1a和R2与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基,所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代;R1b为H或C1-4烷基;R2为选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;或R2和R1a与它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元碳环基或5元、6元或7元杂环基,所述5元、6元或7元碳环基和5元、6元或7元杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤代和卤代C1-4烷基的基团取代;R3、R4和R5各自独立地选自由以下各项组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8卤代烷基和C1-8烷氧基;R6为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R7为选自由以下各项组成的组:C1-8烷基、3-15元杂环基、5-12元杂芳基、-C(O)N(Rc)2和-C(=NCN)N(Rc)2;或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-15元杂环基或5-12元杂芳基;其中任一C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、芳烷基、3-15元杂环基和5-12元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组的基团Rd取代:F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(卤代)烷氧基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基;各Rc独立地选自由以下各项组成的组:氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基和苄基;R8为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基);并且R9为选自由以下各项组成的组:H、C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基和芳基(C1-4烷基)。7.一种式I化合物:或其盐;其中,各RAA独立地选自由以下各项组成的组:F、Cl、Br、I、-CN、-ORA1、-(XRA)-(3-15元碳环基)、-(XRA)-(6-12元芳基)、-(XRA)-(5-12元杂芳基)和-RA2,其中RAA的所述(3-15元碳环基)、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选地被1至5个独立地选自由以下各项组成的组的取代基Rb取代:F、Cl、Br、I、C1-4烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员:P·伯杰龙,K·伯福德,S·乔杜里,C·M·乔杜里,T·蒂洛,M·E·格林伍德,A·哈桑,K·W·赖,Z·刘,S·麦凯纳拉尔,T·P·阮,B·萨菲纳,D·萨瑟林,T·王,
申请(专利权)人:健泰科生物技术公司,泽农医药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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